Роль микробиома в формировании здоровья ребенка (обзор литературы)

Д.С. Янковский, доктор биол. наук, профессор, генеральный директор НПК «О.Д Пролисок»
В.П. Широбоков, доктор мед. наук, профессор, академик НАН Украины, академик НАМН Украины, заведующий кафедрой микробиологии, вирусологии и иммунологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца
Г.С. Дымент, канд. техн. наук, директор научного центра НПК «О.Д Пролисок»

Ключевые слова: микробиом, микробиота, метаболиты, заболевания, воспаление, дисбиоз, иммунитет, пробиотики, пребиотики, синбиотики, энтеросорбенты.

РЕФЕРАТ
Обзор посвящен изучению связи микробиома с физиологическими и патологическими процессами, протекающими при развитии организма ребенка. Приведены современные данные, касающиеся становления микробиома у детей, начиная с внутриутробного развития плода, а также микробиомных изменений, имеющих место в ходе онтогенеза. Дана характеристика состава и функциональной активности микробиоты у детей раннего возраста. Описано влияние измененного микробиома на развитие заболеваний детского возраста. Проведен анализ результатов исследований, касающихся целесообразности использования отдельных средств оздоровления микробиома при разной форме детской патологии.

Микробиом ребенка и факторы, влияющие на его формирование

Прошло уже больше 18 лет с тех пор, как было сформулировано научное определение микробиома как уникального органа человека, основу которого составляет совокупность микробных сообществ различных экологических ниш [150]. С тех пор изучение микробиома прогрессировало в исключительно быстром темпе. В частности, многочисленные исследования, давшие весьма интересные результаты, были проведены в рамках Проекта «Микробиом человека» (Human Microbiome Project) [244]. В ходе реализации этого проекта получено множество убедительных доказательств огромного потенциала воздействия микробиома на различные процессы функционирования организма человека, включая метаболические механизмы мозга [19, 35, 39, 40, 59, 63, 73, 77, 83, 226, 227, 245, 258, 268, 269, 275].

Особый интерес вызывают вопросы становления микробиома у детей, поскольку от степени физиологичности этого процесса зависит не только рост и развитие детского организма, но и его здоровье в дальнейшие стадии жизни.

Первичное формирование микробиома в биотопах ребенка имеет свои характерные особенности, значительно отличающиеся от механизмов развития всех остальных тканей, органов и систем. Этот процесс происходит в основном в перинатальном и раннем детском возрасте, и на его развитие влияют многие факторы, в частности состояние микробиома матери, характер вскармливания ребенка, рацион женщины во время беременности и грудного вскармливания, качество грудного молока, применение медикаментозной терапии (особенно антибиотиков), состояние окружающей среды и др.

Результаты исследований последних лет поставили под сомнение прежние представления о стерильности условий плацентарного периода развития плода и пошатнули уже ставшее классическим утверждение о том, что первое знакомство организма младенца с живой микрофлорой происходит в родовых путях матери. В ряде работ получены убедительные свидетельства того, что процесс становления микробной системы начинается еще в период внутриутробного развития плода за счет формирования в организме беременной уникального по своей значимости микробиома плаценты, о существовании которого специалисты не так давно даже не подозревали [18, 20, 28, 54, 85, 88, 200, 236].

Первые сведения о том, что микробиом может формироваться у млекопитающих еще до рождения, появились в 2008 году. Исследователи из университета Комплутенсе в Мадриде (Complutense University of Madrid) добавляли в корм беременным мышам молоко, содержащее меченые микроорганизмы. За день до назначенного срока родов мышам провели кесарево сечение в стерильных условиях, а у новорожденных мышей исследовали меконий, в котором обнаружили меченые бактерии [119].

В 2009 году американские исследователи опубликовали данные об изоляции из плаценты 34 пациенток ДНК бифидобактерий и лактобацилл [220]. Поскольку культивированием на питательных средах живые микроорганизмы обнаружить не удалось, авторы этого исследования предположили возможность транслокации молекул нуклеиновых кислот через плацентарную оболочку. По мнению исследователей, функция обнаруженных в плаценте нуклеиновых кислот может заключаться в способствовании более раннему, чем предполагалось ранее, развитию иммунных механизмов Th-1-типа через активацию Toll-9-подобного рецептора [220].

Убедительные доказательства способности микробиоты беременной женщины преодолевать плацентарный барьер были получены в 2012 году группой ученых из Университета Валенсии, обнаружившей бактерии рода Lactobacillus и Escherichia в меконии 20 новорожденных детей [100]. Причем, примерно у половины новорожденных доминирующими оказались лактобациллы, в то время как у другой половины преобладала кишечная палочка. Зависимость соотношения между лактобациллами и эшерихиями от различных внешних факторов и физиологических особенностей организма матери четко установлена не была, однако исследователи предположили, что состав микробиома новорожденных зависит от образа жизни беременной женщины, ее диеты и физической нагрузки [100].

Позже присутствие микроорганизмов в меконии было подтверждено другими исследованиями [92, 178, 236]. Авторы этих работ установили, что преобладание в меконии условно-патогенных бактерий ассоциировалось с предрасположенностью младенцев к аллергическим и респираторным заболеваниям.

Кратковременная колонизация стерильных мышей во время беременности обеспечивает созревание врожденного иммунитета у их безмикробных отпрысков, что дает лучшую защиту от инфекций [90]. Поскольку инфекции играют важную роль в нарушении развития ребенка, эти результаты предполагают, что транслокация кишечных микробных продуктов от матери плоду играет важную роль в созревании иммунитета и, возможно, в развитии фенотипа ребенка после рождения.

В 2014 году исследователи из Техасской детской больницы в Хьюстоне определили генетические последовательности бактерий из плацент 320 женщин. Ткани брались сразу же после родов, изнутри плаценты, то есть отобранные образцы не соприкасались с микробиотой родовых путей. В исследованных тканях был обнаружен удивительно широкий спектр бактерий. Выявление этого микробного сообщества свидетельствует о существовании уникального плацентарного микробиома, который, бесспорно, представляет важнейшее значение для развития плода и последующего становления микробной системы ребенка [20].

Используя метагеномный анализ, ученые обнаружили в плаценте бактерии пяти основных типов микробиома взрослого человека: Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroidetes и Fusobacteria [20].

Главной неожиданностью для ученых стало то, что эти микроорганизмы отличались от кишечных и вагинальных микросимбионтов женщин, но оказались идентичными бактериям, широко представленным в составе биоценоза ротовой полости. Принимая во внимание выявленные различия между плацентарными микробиомами женщин, выносивших ребенка полный срок и родивших преждевременно (до 37 недели беременности), исследователи сделали вывод, что патологический микробиом плаценты может быть фактором риска преждевременных родов. Кроме того, установлено, что на состав плацентарной микрофлоры негативно влияют перенесенные матерью до родов инфекционные заболевания, в первую очередь, инфекции мочевыводящих путей в первом триместре беременности [262].

Следует отметить, что микрофлора ротового происхождения обнаруживалась в амниотической жидкости женщин и ранее. Так еще в 2002 году появилось сообщение об изоляции из околоплодных вод беременных с запланированным кесаревым сечением фузобактерий и стрептококков, идентичных микрофлоре ротовой полости. Но тогда исследователи предположили возможности инфицирования околоплодных вод условно-патогенными микроорганизмами за счет их транслокации из ротовой полости по кровотоку, и предложили рассматривать этот феномен в качестве одного из маркеров осложнений беременности [32].

Совсем недавно группа австралийских исследователей из Университета Эдит Коуэн (Edith Cowan University) и Университета Западной Австралии (University of Western Australia) убедительно подтвердили наличие микробов в плаценте, амниотической жидкости и меконии новорожденных. Ученые установили присутствие в этих микробиомах широкого спектра видов бактерий, распространенных на коже, в ротовой полости и кишечнике людей [236].

Выявление у плаценты собственной микробной экологии, которая, бесспорно, оказывает существенное влияние на рост и развитие плода, в том числе на формирование его микробиома, свидетельствует о более масштабном влиянии микробиома женщины на здоровье ребенка, чем предполагалось еще недавно. Кроме того, полученные результаты являются еще одним доказательством справедливости положения о тесной взаимосвязи локальных биоценозов организма, объединенных в единую микробную экологическую систему, участвующую в самых различных функциях и реакциях других органов и систем, обеспечивая и поддерживая гомеостаз.

Таким образом, в нормальных условиях адаптация ребенка к жизни в микробном мире начинается задолго до рождения и от качества внутриутробного микробного окружения зависит как развитие плода, так и физиологичность рождения и постнатальное здоровье ребенка. Встреча с симбиотическими микроорганизмами уже в утробе матери – это важнейший механизм длительной адаптации плода и его иммунологического аппарата к жизни в мире микробов, в который он попадет после рождения. В этой связи чрезвычайно важным представляется оздоровление микробиома женщины еще на стадии планирования беременности с дальнейшим поддержанием его нормального состояния на протяжении всей беременности и периода грудного вскармливания ребенка, то есть в периоды максимального воздействия микрофлоры женского организма на формирование у ребенка собственного микробиома. При этом внимание должно уделяться не только состоянию кишечного и вагинального биоценозов, но и всех остальных биотопов организма, включая ротовую полость.

В дальнейшем, в период рождения и постнатально, ребенок активно колонизируется материнскими штаммами других биотопов: кишечника, влагалища, кожи, грудного молока.
Так, H. Makino et al. (2013), установили, что кишечник родильницы является для ее ребенка важным источником колонизации физиологическими микроорганизмами, в частности бифидобактериями. По данным исследователей, здоровые младенцы, рожденные естественным путем, приобретают в течение первых трех дней после рождения от 1 до 7 штаммов бифидобактерий из кишечного микробиома матери [164].

Важным фактором, влияющим на процесс микробной колонизации биотопов организма и формирование микробиома, является гестационный возраст ребенка. Заселение слизистых оболочек симбиотическими микроорганизмами у недоношенных детей часто проходит более медленно, у них наблюдается большая вариабельность биоценозов и меньшее их разнообразие по сравнению со здоровыми доношенными детьми [85, 156, 164]. Есть сведения, что с преждевременным рождением может быть связано нарушение состава материнского микробиома [18, 51, 127, 206].

По данным D.A. Chernikova et al. (2018), недоношенные дети имеют различия в разнообразии микробиома в зависимости от гестационного возраста [51]. Ранними поселенцами биотопов недоношенных детей часто являются условно-патогенные представители родов Staphylococcus, Escherichia, Streptococcus, Enterococcus, Klebsiella, Clostridium, Candida и др. [5, 15, 17, 96, 118, 119]. В то же время, обычные для кишечника здоровых доношенных детей сахаролитические анаэробы родов Bifidobacterium и Lactobacillus в стуле недоношенных детей обнаруживаются не всегда и в недостаточном количестве [15, 164]. Замедленная колонизация и пониженное разнообразие кишечной микробиоты у недоношенных детей в некоторой степени связаны с содержанием их в асептических условиях отделений интенсивной терапии и отсроченным кормлением per os [156]. Кроме того, широкое использование антибиотиков у таких детей также может быть важным фактором, ответственным за нарушение состава микробиоты [10, 11, 198], из-за чего недоношенные дети могут быть более восприимчивыми к расстройствам функций желудочно-кишечного тракта, развитию инфекционных заболеваний и такой тяжелой формы патологии, как некротический энтероколит [11, 37, 53, 180].

Заметную роль в формировании полноценного микробиома ребенка играет способ родоразрешения. Установлено, что состав фекальной флоры детей, рожденных естественным путем, был наиболее близок к вагинальным сообществам матерей с преобладанием родов Lactobacillus, Prevotella и Atopobium. Что же касается детей, рожденных путем кесарева сечения, то у них бактериальный состав фекалий был наиболее близким к микробиоте кожи матери с преобладанием бактерий родов Staphylococcus и Corynebacterium [94, 118, 156].
H.E. Jakobsson et al. (2014) установили, что у детей, рожденных путем кесарева сечения, по сравнению с детьми, рожденными естественным путем, в течение первых двух лет жизни отмечается более низкое микробное разнообразие в кишечном биотопе, характеризующееся медленным становлением популяций типа Bacteroidetes и пониженным Th1-ответом [115].

Дети, рожденные путем кесарева сечения, часто колонизируются потенциально патогенными видами клостридий. В составе микробиома таких детей содержится мало бифидобактерий, но присутствуют в значительном количестве бактерии вида Clostridium difficile, которые появляются в кишечнике уже в первые три дня жизни [198]. В то же время, микробиом вагинально рожденных детей отличается высокими популяциями бифидобактерий, в частности видов Bifidobacterium longum и B. catenulatum и редким присутствием представителей вида Clostridium difficile [156, 198].

Вызывают интерес обнаруженные в последние годы ассоциации между специфическими микробными таксонами, особенно в кишечном микробиоме, и генотипом макроорганизма [35, 40, 59, 91, 136, 227]. Одна из таких ассоциаций наблюдается между уровнями экспрессии материнского гена фукозилтрансферазы-2 (FUT2) и поселением в кишечнике младенца бактерий рода Bifidobacterium. При этом младенцы, рожденные от матерей, не секретирующих этот фермент (FUT2−/−), имеют задержку с колонизацией кишечника представителями рода Bifidobacterium [28, 154]. Как известно, члены этого рода являются главной компонентой кишечного микробиома ребенка на грудном вскармливании, поскольку они уникально приспособлены для метаболизма олигосахаридов материнского молока [24, 28, 234] и играют ключевую роль в поддержании здоровья ребенка благодаря регуляции кишечной проницаемости и уменьшению воспаления [52].

Особое значение в последние годы придается пролиферации в кишечнике новорожденных детей бифидобактерий подвида B. longum. spp. infantis. Уникальность этих бактерий для детского организма заключается в наличии в составе их генома особого кластера размером 43 тыс. пар оснований [86, 151, 152, 229]. Четыре из 30 расположенных на нем генов кодируют синтез ферментов, расщепляющих олигосахариды грудного молока до моносахаридов [86, 134]. Эта группа ферментов содержит сиалидазу, фукозидазу, N-ацетил-β-гексозаминидазу и β-галактозидазу.

По данным E. Rosberg-Cody et al. (2004), отдельные штаммы бифидобактерий, входящих в состав микробиоты здоровых младенцев, способны продуцировать конъюгированные изомеры линолевой кислоты с доказанным противоопухолевым и противовоспалительным эффектом [216].

При рождении путем кесарева сечения дети лишены поступления в биотопы их организма вагинальной и кишечной микрофлоры матери, в связи с чем отличаются более длительным и болезненным конструированием биоценозов, чаще подвергаются колонизации госпитальными штаммами, развитию дисбиозов и инфекционных заболеваний [4, 10, 11, 13, 18, 156, 277].

Таким образом, начальная колонизация, запускаемая плацентарным микробиомом внутриутробно, после рождения ребенка определяется в большой степени микроорганизмами, которые транслоцируются в детский организм из влагалища, пищеварительного тракта и кожи матери [85].

Важнейшее значение в становлении микробиома имеет способ кормления ребенка. Поступление в пищеварительный тракт младенца сразу же после рождения первых порций молозива, содержащего не только ценные питательные, иммунные и бифидогенные факторы, но и живую микрофлору, играет большую роль в становлении физиологического микробиома [10, 45, 55, 66, 95, 110, 119, 146, 166, 179, 190]. По различным оценкам, 25–30% бактериальной микробиоты младенцев происходит из грудного молока [193].

Особое значение в становлении здорового микробиома младенца с преобладанием физиологических бифидобактерий играют олигосахариды грудного молока. Материнское молоко/молозиво содержит от 5 до 23 г/л олигосахаридов [143, 280], которые на лактоза-восстанавливающемся конце содержат фукозилированные и/или сиалированные N-ацетиллактозаминные единицы [41]. Присоединение этих единиц приводит к формированию более 200 различных структур олигосахаридов материнского молока (HMO), которые различаются по размеру, заряду и последовательности [41].

Известна антиадгезивная способность HMO, которая основана на связывании патогенных бактерий и препятствии их адгезии к целевым олигосахаридам муцинов или эпителиоцитам [184]. В частности, антиадгезивная активность свободных HMO была описана для патогенных бактерий видов Streptococcus pneumoniae [25], энтеропатогенной E. coli [25, 56], Listeria monocytogenes, Vibrio cholerae [56], Salmonella fyris [56], а также возбудителя иммунодефицита человека (ВИЧ) [106]. Гликолипиды и гликопротеины женского молока, предположительно, участвуют также в защитных механизмах против колонизации такими патогенами как Pseudomonas aeruginosa [153], Noroviruses [117], Vibrio cholerae [18] и Rotovirus [273].

Ряд молекул, содержащихся в зрелом молоке и молозиве, дополняют врожденный иммунитет, воздействуя на состав микробиома ребенка. К антимикробным факторам, из которых некоторые активируются при частичном переваривании молока, относятся жирные кислоты и пептиды, входящие в состав молока [203, 241]. Кроме того, такие компоненты молока как секреторный IgA, лактоферрин, лизоцим, липопротеин-липаза, а также растворимые сигнальные молекулы модулируют локальный и системный иммунитет новорожденного [148]. Хорошо известно ингибирующее действие молока на патогенные микробы, однако оно оказывает также положительное селективное влияние на симбиотическую микробиоту. Действительно появляется все больше данных, свидетельствующих, что с материнским молоком в организм ребенка поступают живые бактериальные клетки и продукты, которые способствуют инокуляции или настройке толерантных ответов у ребенка [162, 199].

Если ранее существовало мнение об относительной стерильности молока здоровых женщин и возможной контаминации его только микрофлорой кожи в области молочных желез, то в последнее время установлено существование специфического микробиома грудного молока. Бактериальное сообщество данного физиологически ценного для младенца субстрата, бесспорно, выполняет важные функции в становлении его микробной экологической системы [28, 54, 79].

Согласно результатам работы группы испанских и финских ученых, молоко здоровой женщины содержит сотни видов различных бактерий [167, 168]. Причем наибольшим разнообразием отличается молозиво, в котором ученые обнаружили более 700 видов микроорганизмов [190].

Исследования, проведенные A. Donnet-Hughes et al. (2010), установили участие дендритных клеток слизистых оболочек в процессе транслокации микробиоты из кишечника в ткани молочной железы в период лактации [66].

L. Fernandez et al. (2013) представили некоторые механизмы, посредством которых микробиота матери поступает в молозиво и грудное молоко. По мнению авторов, это происходит на поздних сроках беременности и в период лактации с участием кишечных моноцитов [79].

В нормальных условиях микробиота женского молока представляет собой дополнительную дозу физиологических бактерий, попадающих per os в пищеварительный тракт ребенка [79, 119, 166]. Эти бактерии защищают ребенка от инфекций и способствуют созреванию его иммунной системы. С другой стороны, дисбиоз молочной железы, обусловленный пролиферацией условно-патогенных микроорганизмов, может явиться причиной развития мастопатии и риска заражения ребенка опасной микрофлорой [79, 172].

Грудное молоко здоровой женщины представляет собой эффективный природный синбиотик, играющий существенную роль в оптимизации становления микробиома и иммунной системы в постнатальном периоде. С увеличением периода лактации микробный состав молока меняется в сторону уменьшения видового разнообразия, что ассоциируется с увеличением видовой численности собственной микрофлоры младенца и снижением потребности в притоке такого видового разнообразия микрофлоры с молоком. Большее значение на этом этапе, очевидно, приобретает усиление формирующегося микробиома и иммунной системы за счет бифидогенных и иммунных факторов молока. Материнское молоко является также важным источником секреторного иммуноглобулина (sIgA), что имеет большое значение при весьма пассивном неонатальном иммунитете младенца [172].

Сроки первого прикладывания к груди и естественное вскармливание ребенка вносят существенный вклад в формирование здорового микробиома. Известно, что в период лактации физиологические бактерии накапливаются в значительном количестве на поверхности сосков и ареол молочных желез здоровой кормящей женщины, откуда также поступают в молоко и пищеварительный тракт ребенка, укрепляя развивающийся микробиом [45, 146].

Зависимость степени интеграции микробиома в функционирование пищеварительной системы организма ребенка от характера его питания не вызывает сомнений. Особенно ярко эта закономерность проявляется у детей первого года жизни, находящихся на естественном или искусственном вскармливании. Поступление с женским молоком лактозы и олигосахаридов, стимулирующих развитие сахаролитических анаэробов, способствует благополучному становлению физиологической микробиоты кишечника новорожденного ребенка с преобладанием бактерий родов Bifidobacterium и Lactobacillus, в то время как при искусственном вскармливании смесями на основе коровьего молока преобладающими в составе кишечного микробиома оказываются стрептококки, бактероиды и представители семейства Enterobacteriacea.

Дети, получающие грудное молоко, отличаются от детей, вскармливаемых адаптированными смесями, не только более здоровым кишечным микробиомом с преобладанием бифидобактерий и лактобацилл, но и имеют лучшую устойчивость к инфекционным и аллергическим заболеваниям, для них характерно физиологическое развитие механизмов иммунного ответа [18, 10, 11, 45, 95].

Соответственно меняется и спектр бактериальных метаболитов в кишечнике, и характер метаболических процессов. Так, при естественном вскармливании среди продуктов брожения преобладают ацетат и лактат, а при искусственном – ацетат и пропионат. В кишечнике детей, находящихся на искусственном вскармливании, в больших количествах образуются метаболиты белкового обмена (фенол, крезол, аммиак и др.). При этом детоксикационная функция пищеварительной системы относительно данных продуктов является пониженной. У детей, питающихся молочными смесями, также выше активность β-глюкуронидазы и β-глюкозидазы, что характерно для метаболизма некоторых представителей родов Bacteroides и Closridium. Результатом подобных модификаций состава микробиома является не только снижение метаболических функций, но также и прямое повреждающее действие на кишечник [276].

Таким образом, в неонатальном возрасте организм ребенка переживает сложный период становления микробиома, играющего важную роль в адаптации младенца к жизни вне тела матери. Множество факторов, влияющих на этот процесс, является одной из причин нестабильности неонатального микробиома и особой его уязвимости к воздействию неблагоприятных изменений эндогенного и экзогенного характера. Имеющиеся сведения предполагают, что микробиом может частично модифицироваться на протяжении жизни, однако, начальное развитие этого уникального микробного органа может иметь особое значение для формирования центрального звена микробиома, который устойчив к дальнейшей модификации. Дисрегуляция микробиома в начальный, критический период в младенчестве может иметь длительные последствия на иммунную и метаболическую функцию, чему трудно дать обратный ход [84, 177].

Изменения микробиома детей в процессе онтогенеза

Становление микробиома продолжается несколько лет и в большой степени зависит от состояния микробной экологии организма матери, способа родоразрешения, скармливания и содержания ребенка. Полагают, что период от оплодотворения яйцеклетки до двухлетнего возраста представляет собой критическое окно роста и развития в раннем детстве [214]. Этот пренатальный и ранний постнатальный период определяется быстрым созреванием метаболических, эндокринных, нервных и иммунных путей, которые сильно влияют на рост и развитие ребенка и поддерживают этот процесс. Все эти пути развиваются в тандеме и сильной взаимозависимости, и со сложной программой формирования микросообществ в зависимости от внутренних и внешних сигналов [214].

По мнению ряда исследователей, достаточно устойчивая конфигурация стабильно поселившихся бактерий достигается у детей приблизительно в 4-х летнем возрасте [43, 161, 272]. Вместе с тем, исследования J. Cheng et al. (2015) свидетельствуют о том, что кишечная микробиота зачастую не является установившейся еще и в 5-летнем возрасте [50]. Есть данные, что главные изменения в составе микробиома происходят в периоде между 2-летним возрастом и периодом созревания организма [29].

Аутогенная сукцессия особенно четко прослеживается в течение первых 2-3-х лет жизни ребенка и проходит несколько этапов: до введения прикорма, после появления прикорма, после включения в рацион твердой пищи, после прекращения грудного вскармливания. Изменения в составе микробиома также обусловлены с физиологическими процессами, протекающими в организме ребенка при его развитии, например становлением иммунной и ферментативной систем, изменением гормонального фона в подростковом возрасте и др. [161].

Последовательная смена микробиоты в начале жизни играет важную роль в развитии и созревании эндокринной, мукозальной иммунной и центральной нервной систем [214].
P. Ferretti et al. (2018) изучали развитие микробиома от рождения до 4 месяцев послеродового периода с участием 25 пар «мать-ребенок» [81]. Результаты исследования показали, что начальный микробиом младенца содержал материнские вагинальные, кожные, ротовые и фекальные штаммы, причем вариабельность в каждом участке была очень большой, несмотря на то, что все младенцы были рождены вагинально. По данным авторов, кожная и вагинальная трансмиссия были недолговечными и микробный состав кишечника младенца имел наибольшее сходство с кишечным микробиомом матери на четвертом месяце после рождения [81].

Проследив некоторые закономерности становления микробиома у практически здоровых детей, американские ученые пришли к выводу о важнейшем значении изменений состава пищи и возраста ребенка в этом процессе [137]. С увеличением возраста младенца и при введении прикорма заметно возрастает филогенетическое разнообразие микробиома [137, 191]. Перевод детей на твердую пищу приводит к быстрому и устойчивому изменению кишечной микробиоты. Если в первые недели после рождения в метагеноме кишечного сообщества ребенка в преобладающем количестве обнаружены гены, ответственные за ферментацию лактозы и олигосахаридов женского молока, то с введением в рацион твердой пищи отмечено резкое возрастание числа генов, ассоциированных с расщеплением растительных углеводов, деградацией ксенобиотиков, синтезом расширенного спектра короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), биосинтезом витаминов и аминокислот [137].

При определении рациона ребенка первого года жизни следует также учитывать зависимую от питания последовательность становления метаболических функций. Установлено, что в норме расщепление муцина начинает проявляться после трех месяцев жизни и формируется к концу первого года, деконъюгация желчных кислот наблюдается с первого месяца жизни, синтез копростанола – во втором полугодии, синтез уробилиногена – в 11-21 месяцев. Активность β-глюкуронидазы и β-глюкозидазы при нормальном становлении кишечного микробиома в течение первого года жизни остаются низкими [68].

J.E. Koenig et al. (2011) исследовали изменение состава кишечного микробиома у ребенка на протяжении более двух лет. Результаты исследований, проведенных с использованием 16S рРНК пиросеквенирования, показали, что введение в рацион ребенка, питающегося грудным молоком, приблизительно с 5-месячного возраста твердой пищи приводило к устойчивому и обильному увеличению в его кишечнике грамотрицательных бактерий типа Bacteroidetes [137]. В свою очередь, M. Fallani et al. (2010) с применением флюоресцентной гибридизации in situ исследовали состав фекальной микробиоты у 531 ребенка до отнятия от груди и через 4 недели после первого кормления твердой пищей. Они показали, что после отнятия от груди у детей значительно увеличилось количество клостридий видов Clostridium coccoides и C. leptum на фоне численного понижения представителей рода Bifidobacterium [74].

Таким образом, одним из важнейших регуляторов состава и функционального разнообразия микробиома, соответствующего различным возрастным этапам жизни, является рацион питания ребенка. При завершении периода грудного вскармливания детский микробиом очень быстро становится идентичным микробиому взрослого человека, что наделяет его новыми свойствами, в том числе способствует эффективному использованию в качестве энергетического и пластического материала нутриентов новой, более сложной пищи.

Несмотря на множество экзогенных факторов, влияющих на формирование микробиома, следует учитывать и наследственные особенности. В ряде работ показано, что у близнецов в течение первого года жизни состав микробиома имеет значительно больше общего по сравнению с неродственными детьми на любой стадии первого года жизни. Четкое доказательство связи между генной структурой макроорганизма и его микробиомом было получено на мышиных моделях [156]. Эти результаты расширяют наши знания о генетических факторах макроорганизма, которые управляют сборкой кишечного микробиома. У генетически восприимчивых детей изменение состава микробиома, например, под воздействием параметров окружающей среды, может способствовать развитию расстройств здоровья, прежде всего, связанных с иммунитетом [156].

Таким образом, природой предусмотрен целый ряд факторов, способствующих заселению биотопов ребенка физиологической микрофлорой, усиливающей его адаптационные механизмы при переходе в новую, значительно более агрессивную среду обитания.

Связь микробиома ребенка с развитием иммунитета и других органов и систем

Формирование микробиома младенца происходит в неразрывной связи с онтогенетическим развитием мукозального и системного иммунитета, физиологическим созреванием и развитием органов пищеварительной, нервной и эндокринной систем. Поэтому нормальный процесс заселения биотопов физиологической микробиотой, прежде всего, препятствует нарушениям в этих звеньях гомеостаза, а также предотвращает развитие патологии, ассоциированной с нарушением витаминного и минерального обмена, в частности рахита, железодефицитной анемии и др. [39, 93, 94, 107, 130, 189, 199, 233, 276].

Стимуляция, обеспечиваемая колонизацией физиологической микробиотой, необходима для развития полностью функционирующей и сбалансированной иммунной системы, включая не только хоминг B- и T- клеток к lamina propria, распространение и дозревание IgA-плазмоцитов и продуцирование IgA, но также индуцирование толерантности к безопасной пище и микробным антигенам [43, 63, 87, 96, 172, 268, 275].

Новорожденные и дети раннего возраста характеризуются транзиторной иммунной недостаточностью, которая является биологической закономерностью, в основном относящейся к гуморальному иммунитету. Данная специфика иммунной системы в некоторой степени объясняет более частое возникновение стойких нарушений микробиома у детей первого года жизни по сравнению с детьми старшего возраста. Физиологическая недостаточность системы местного иммунитета кишечника в первые три месяца жизни ребенка в некоторой степени компенсируется поступлением защитных факторов с женским молоком, в частности sIgA, лизоцима, лактоферрина, комплемента, пропердина, лактопероксидазы и др. [116, 188, 205].

Подготовка адаптивного иммунного ответа к микробной колонизации требует развития подмножества врожденных лимфоидных клеток, формирования лимфоидной ткани и создания условий для формирования мутуалистических отношений между макроорганизмом и его микросимбионтами.

Начальная микробная колонизация приводит к значительным изменениям мукозального и системного иммунитета. Созревание иммунной системы, которое инициируется еще на стадии плода, очень динамично и видоизменяется на протяжении первых месяцев после рождения и в детстве [184]. Новорожденные характеризуются низкой экспрессией совместно стимулирующих молекул, пониженной дифференциацией дендритных клеток, ослабленным фагоцитозом, слабо развитым взаимодействием между дендритными клетками, T-лимфоцитами и регуляторными T-клетками, а также слабой цитотоксической активностью T-клеток [141, 247]. Кроме того, активность материнского иммуноглобулина G, проникшего в плод трансплацентарно, приводит к дефициту у новорожденных специфических иммунных реакций, включая местный иммунитет слизистых из-за минимальных уровней IgA [129]. Эти особенности организма новорожденных убедительно подтверждены в опытах на животных. Так, например, установлено, что у стерильных мышей и мышей в первые дни микробной колонизации пейеровы бляшки имеют меньше размер, в lamina propria содержится пониженное количество клеток, а также более низкие уровни CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов [72, 257]. Кроме того, в слизистой оболочке тонкого кишечника редко встречаются внутриэпителиальные лимфоциты и плазматические клетки, а уровни секреторного иммуноглобулина (sIgA) значительно понижены при подавленной экспрессии генов и маркеров активации кишечных макрофагов [72, 176].

Исследования M. Gomez de Aguero et al. (2016) с использованием стерильных животных подтверждают существенное влияние материнской микробиоты на раннее постнатальное развитие врожденного иммунитета у потомства. В этом исследовании моноколонизация стерильных животных штаммом E. coli HA107 во время беременности влияла на численность врожденных кишечных лейкоцитов в раннем постнатальном периоде и увеличивала долю врожденных лимфоидных клеток (ILC) в тонком кишечнике и их общее число по сравнению со стерильным контролем, особенно клеток, относящихся к подмножеству NKp46+RORγt+ ILC3 [90].

Проведенные в последние годы исследования с использованием экспериментальных животных помогли внести определенную ясность в понимание того, каким образом кишечная микробиота в пределах нескольких дней колонизации программирует слизистую оболочку кишечника для поддержания сбалансированного иммунного ответа [69, 71, 87]. Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что в биологии макроорганизма на начальном этапе жизни происходят весьма обширные изменения в ответ на колонизацию микробиотой. Как отмечают S. El Aidy et al. (2016), макроорганизм сталкивается с антигенными стимулами, которые вызывают ответы, включающие активацию генной сети, ассоциированной с различными заболеваниями [73]. Поэтому аномальные сдвиги в процессе развития младенца в этой ранней быстро изменяющейся фазе могут иметь длительные последствия для состояния здоровья [58]. Исследователи предполагают, что в начале жизни имеется своеобразное критическое окно, в котором разрешена вся полномасштабная организация адекватного гомеостаза симбиоза макроорганизма с микробиотой. Нарушенные ответы на протяжении этого окна могут приводить к развитию патологии в дальнейшей жизни [44].

Большое значение в постнатальном периоде имеет процесс созревания пищеварительной системы, которая подобно иммунной системе, должна быть подготовлена к формированию мутуалистических отношений с микробиомом. Исследования, проведенные с использованием экспериментальных животных, показали, что микробиота инициирует значительные изменения морфологии кишечника [235]. Эти изменения затрагивают архитектуру ворсинок, глубину крипт, пролиферацию стволовых клеток, плотность кровеносных сосудов, свойства слизистого слоя и созревание лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой.

У стерильных мышей ворсинки в дистальной части тонкой кишки длиннее и тоньше, чем у конвенциональных животных. Кроме того, при отсутствии микробиоты ворсинки характеризуются менее сложной сосудистой сетью, а кишечные крипты имеют меньшую глубину и содержат меньше развивающихся стволовых клеток. У стерильных животных тоньше толщина слизи, а ее свойства измененные. У стерильных мышей также очень малое количество изолированных лимфоидных фолликулов, у них незрелые Пейеровы бляшки и незрелые брыжеечные лимфоузлы (MLN), а уровни как иммуноглобулинов A (IgA) так и антимикробных пептидов (AMP) ниже, чем у конвенциональных животных. У конвенциональных животных полисахарид А (PSA) из Bacteroides fragilis индуцирует распространение CD4+CD25+FOXP3+-регуляторных T-клеток (Treg), которые обладают противовоспалительным эффектом и подавляют иммунные ответы. И напротив, было показано, что сегментированные филаментные бактерии (SFB) индуцируют рост Т-хелперных 17 (TH17) клеток, которые оказывают провоспалительный эффект [235].

Микробиом играет критическую роль в продуцировании нутриентов и метаболизме макроорганизма и, таким образом, влияет на пищеварение, поглощение и запасание энергии. В дисбиотическом микробиоме в начале жизни может быть нарушен каждый из этих путей, которые связаны с развитием; незрелая микробиота неспособна защитить кишечный барьер, что приводит к затуплению ворсинок, деградации слизи, повышению проницаемости кишечника и нарушению иммунных ответов. Такие повреждения кишечника могут приводить к дисфункции среды кишечника, хроническому системному воспалению, инфекционным заболеваниям и диарее и каждый из этих факторов может нарушать траекторию развития ребенка. Дисбиоз может также нарушать метаболизм ключевых нутриентов, включая незаменимые аминокислоты, нарушая тем самым нормальное развитие ребенка. При нарушенном составе кишечного микробиома может изменяться нормальное продуцирование гормонов роста [214].

Центральное место в функционировании микробиома кишечника и его взаимодействии с макроорганизмом занимают слизистые слои. Толщина слизи зависит от концентрации микробиоты, которая регулирует продукцию муцинов специализированными клетками кишечника. Эта зависимость хорошо заметна на примере тонкой и толстой кишки. Облигатная кишечная микробиота, которая в неонатальном возрасте в основном представлена бифидобактериями, активно разлагает сложные О-связанные гликаны (муцины) и формирует пул короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые являются токсичными для многих патогенов, но для эпителиоцитов служат важным источником энергии и противовоспалительным фактором.

Эпителиальные клетки толстой кишки используют КЦЖК, особенно бутират, который на 60–70% обеспечивает их энергией, что способствует укреплению барьера слизистой оболочки [78]. КЦЖК также регулируют метаболизм глюкозы и липидов и иммунную функцию [177]. Бутират, действуя как ингибитор гистон-деацетилазы, участвует в эпигенетическом контроле за продуцированием и поддержанием уровня регуляторных T-клеток [177].

Огромное значение имеет формирование полноценного кишечного барьера, в большой степени зависимого от микробиоты. Как известно, главная функция кишечного барьера заключается в регуляции поглощения нутриентов, электролитов и воды из просвета кишечника в кровоток и в предупреждении прохождения патогенных микробов и токсинов [131]. Важно принимать во внимание, что регуляция обмена молекулами между средой и макроорганизмом посредством кишечного барьера влияет на равновесие между толерантностью и иммунитетом к одному или нескольким антигенам. Эти функции поддерживаются благодаря ряду структурных особенностей, включая слизистый слой и монослой эпителиальных клеток взаимосвязанных посредством плотных соединений. Слизистый слой, содержащий sIgA и антимикробные пептиды, покрывает выстилку из эпителиальных клеток. Он облегчает транспорт нутриентов и служит защитой от бактериальной инвазии. [121]. Кишечный барьер находится в тесной и постоянной взаимосвязи с кишечной микробиотой, нарушение которой может иметь серьезные последствия для поддержания ключевых барьерных функций [17].

Непроницаемость для микробов внутреннего слизистого слоя обеспечивается высокой концентрацией противомикробных пептидов и секреторных иммуноглобулинов, а также белками плотных соединений.

Плотные соединения (tight junctions) – это сложные белковые структуры, состоящие из трансмембранных белков – клаудина, оккулина и трикуллина, которые соединяются с прилегающими плазматическими мембранами, образуя механическую связь между эпителиальными клетками и формируя таким образом барьер для прохождения между клетками [57]. Было показано, что структура кишечного барьера формируется у плода уже к концу первого триместра беременности [131]. Эпителиальные клетки с микроворсинками, бокаловидные и энтероэндокринные клетки появляются на 8-й неделе беременности, а плотные соединения обнаруживаются на 10-й неделе. Функциональное развитие кишечного барьера продолжается и после рождения, и на него значительное влияние оказывает диета [249]. Нарушение этого процесса, которое приводит к недоразвитию кишечного барьера, наблюдается у недоношенных детей, что предрасполагает к расстройству иммунитета. В начале жизни происходит перекрытие траекторий развития кишечной микробиоты и кишечного барьера. Кишечный барьер, действующий как защита, может быть модифицирован кишечной микробиотой или ее метаболитами. Механизм, лежащий в основе регуляции эпителиального барьера, весьма сложен и исследован только частично.

От состава микробиома зависит полноценность не только физического, но и психоневрологического развития ребенка. Изучением связи между развитием кишечника и мозга у младенцев является одной из областей современных исследований микробиома. Установлено, что ранняя колонизация микробиоты протекает параллельно с миграцией нейронов. Становление микробиома в течение первых 2-3-х лет жизни ребенка совпадает с критическими периодами роста мозга, миелинизации и синаптического очищения мозга. Поэтому оптимизация становления микробиома в раннем возрасте является важным фактором, способствующим физиологическому развитию мозга [108, 209, 223, 256, 269].
Таким образом, микробиомные процессы, происходящие в начале жизни, закладывают фундамент для формирования и поддержания здоровья ребенка. Поэтому необходимо совершенствование подходов к оптимизации условий для становления физиологического микробиома, регулирующего взаимоотношения между организмом и окружающей средой и способствующего оптимальной адаптации ребенка к внеутробным условиям жизни.

Любые изменения в становлении микробиома представляют собой серьезный риск развития заболеваний в раннем детском возрасте и хронизации многих из них в последующем.

Нарушения микробиома и их связь с развитием патологии детского возраста

В настоящее время все большее число специалистов рассматривают микробиом в качестве модулятора заболеваний. В последние годы опубликован ряд работ, в которых достаточно подробно и убедительно описаны функциональные взаимосвязи нарушения микробиома (дисбиоза) с широким спектром патологических состояний у детей [3, 4, 18, 137, 160, 187, 199, 207, 216, 32, 214].

Если у взрослых и детей старшего возраста развитие дисбиотических нарушений обусловлено модификацией уже сформировавшегося микробиома, то у детей раннего возраста дисбиозы развиваются на фоне нарушения природных, весьма хрупких механизмов первичного становления микробиоты. Неонатальные микробиомные расстройства очень быстро хронизируются и патологический микробиом, сформированный в раннем возрасте, в дальнейшем достаточно сложно поддается нормализации.

Поскольку становление микробиома младенца происходит в неразрывной связи с онтогенетическим развитием мукозального и системного иммунитета, при прогрессировании дисбиоза происходят нарушения не только в составе микробиоты, но и в ассоциированной с ней системе иммунного ответа на микробные антигены.

Дети, находящиеся на искусственном или раннем смешанном вскармливании, лишены защитных факторов женского молока. У таких младенцев значительно чаще наблюдается развитие дисбиозов, аллергии и другой патологии. Установлено, что атипичная колонизация кишечника в первые недели жизни младенца повышает восприимчивость его организма к иммунным и метаболическим болезням [149, 188].

В частности, замена естественного питания ребенка введением искусственных смесей приводит к нарушению синтетической и обменной функций микробиоты и ухудшению снабжения эпителия кишечника трофическими и энергетическими субстратами. Модификация состава микробиома приводит к перегрузке несформированного иммунитета ребенка микробными антигенами, что может способствовать формированию неадекватного иммунного ответа, развитию воспаления и метаболических расстройств.

Поскольку ключевую роль в формировании микробиома младенца играет микрофлора матери, состояние микробиомной системы женщины является основным фактором, определяющим как становление у ребенка физиологического микробиома, так и развитие дисбиотических нарушений. Иммунологически незрелый организм новорожденного в неонатальном возрасте, то есть в период наиболее активного формирования его собственной микробной экосистемы, оказывается полностью зависимым от функционирования индигенной микробиоты матери. Ее здоровая ротовая, вагинальная, кишечная, кожная микрофлора при поддержке иммунных, микробных и пребиотических факторов грудного молока, способствующих селективной пролиферации в биотопах ребенка наиболее физиологических для его организма микробов-симбионтов, благоприятствует становлению у новорожденных физиологического микробиома и благополучной постнатальной адаптации их организма [4, 14, 16, 18, 19, 88, 188, 198].

В то же время, патологические изменения микробиома матери являются источником инфицирования ребенка микрофлорой, опасной для его здоровья. Это свидетельствует о необходимости ответственного отношения женщины и наблюдающего ее врача к состоянию микробиома с целью своевременного предупреждения развития или усложнения дисбиотических нарушений.

В связи с чрезвычайно сложным, мультифакторным и многоэтапным процессом физиологической микробной колонизации новорожденные и дети раннего возраста представляют наиболее уязвимый контингент населения относительно серьезности последствий расстройств микробиомного характера. Даже микрофлора здорового ребенка, получающего молоко матери, подвержена выраженной изменчивости. Однако при естественном вскармливании дети получают с женским молоком широкий спектр иммунных и микробиологических факторов защиты, оптимизирующих становление у них здорового микробиома и эффективной иммунной системы.

Огромный биологический потенциал микробиома и его уникальная роль в формировании и поддержании здоровья ребенка свидетельствует о необходимости усиления внимания ученых и практикующих врачей к вопросу оптимизации процесса становления микробной системы в пери- и постнатальном периодах и сохранения ее в здоровом состоянии в дальнейшем.

Серьезные изменения микробиома на раннем этапе его формирования являются наиболее опасными, поскольку могут привести к неблагоприятным последствиям не только в детском возрасте, но и на более позднем этапе жизни человека. В частности, высказано предположение, что повреждение микробиома в раннем детском возрасте вследствие лечения антибиотиками значительно увеличивает риск развития воспалительных заболеваний кишечника в зрелом возрасте [198, 226, 230, 258].

Чрезвычайно важно влияние факторов окружающей среды на интестинальную колонизацию детей, рожденных путем операции кесарева сечения. У этих младенцев, как показано в ряде исследований, отсрочено становление стабильной бифидофлоры, наблюдается высокий уровень условно-патогенных бактерий видов Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus haemolyticus [15, 17, 228]. В результате такой микробной контаминации нарушаются процессы иммунологической адаптации, снижается защитный барьер кишечника и развивается воспаление.

Установлено, что формирование кишечного микробиома на ранних этапах роста малыша имеет большое значение в профилактике ожирения [228]. В некоторых исследованиях были идентифицированы различия в составе микробиома, связанные с весом тела [174]. Так, в лонгитудинальном исследовании, проведенном M. Kalliomäki et al. (2008) с помощью современных молекулярно-генетических методов (FISH) и проточной цитометрии, показана связь между снижением младенческих видов бифидобактерий у детей на первом году жизни и развитием ожирения у них в возрасте 7 лет. Оказалось, что у детей с избыточной массой тела в возрасте 6 и 12 месяцев уровень младенческих видов бифидобактерий (B. breve, B. infantis и B. longum) был достоверно ниже, чем у детей с нормальной массой тела. Также у детей, развивших ожирение в семилетнем возрасте, уровень бактерий вида Staphylococcus aureus на первом году жизни был значительно выше по сравнению с детьми, которые к школьному возрасту имели нормальные показатели массы тела [127].
Физиологическое заселение биотопов ребенка микробиотой играет важную роль в предупреждении аллергии [95, 105]. В ряде исследований описан состав микробиома у младенцев с развитыми аллергическими расстройствами [38, 124, 197].

Исследования A. Shreiner et al. (2008) показали заметные различия в составе кишечной микрофлоры здоровых и аллергических лиц детского возраста [232]. Нормальная микрофлора тормозит процессы декарбоксилирования пищевого гистидина, уменьшая, таким образом, синтез гистамина, что снижает риск пищевой аллергии у детей. Антиаллергические свойства полноценного микробиома дополняются мощной барьерной функцией приэпителиальной биопленки, препятствующей проникновению через кишечную стенку в кровоток пищевых аллергенов и токсических веществ.

Проведенные эпидемиологические исследования показали более высокий риск развития аллергических заболеваний у детей, рожденных путем кесарева сечения [105]. Причиной этого может быть колонизация кишечника младенцев микрофлорой кожи, либо госпитальной микрофлорой, например условно-патогенными бактериями родов Staphylococcus и Acinetobacter, избыточные популяции которых нарушают нормальное становление иммунной системы. Также негативное значение имеет позднее начало грудного вскармливания младенцев и профилактическое назначение родильнице антибактериальных препаратов.

Несколько эпидемиологических исследований показали, что микрофлора атопических и неатопических младенцев различна. В исследовании M.A. Johansson et al. (2011) младенцы неаллергических родителей чаще были колонизированы лактобациллами, что свидетельствует о роли материнской микрофлоры в защите от аллергических заболеваний. Установлено, что в составе микробиома кишечника здоровых детей, как правило, преобладают бифидобактерии видов B. longum и B. breve, а у детей с экземой чаще наблюдается колонизация взрослого типа с доминированием вида B. adolescentis. У новорожденных с колонизацией кишечника бактериями видов Staphylococcus aureus и Clostridum difficile исследователи наблюдали развитие атопии в более позднем детстве [120].

Формирование кишечной микробиоты обеспечивает исходный и сильный источник стимулов для макроорганизма. Путь для первых аллергических реакций часто возникает в ЖКТ, и пищевая аллергия представляет собой обычную проблему у детей с атопической экземой. Нарушение барьерных функций в слизистой оболочке кишечника ведет к усиленному проникновению антигенов через мукозальный барьер и к изменению путей переноса. Это приводит к формированию искаженных иммунных ответов и высвобождению провоспалительных цитокинов с дальнейшим расстройством барьерных функций. Такое усиленное воспаленное состояние в свою очередь приводит к увеличению кишечной проницаемости и в результате получается порочный круг самоусиливающихся аллергических ответов и более стабильной дисрегуляции иммунных реакций в ответ на антигены у генетически восприимчивых индивидуумов.

Ведущей причиной неонатальной смертности и детской инвалидности являются преждевременные роды. Недоношенные новорожденные, отличающиеся незрелостью пищеварительного тракта и недостаточной подготовкой слизистых к заселению их физиологической микрофлорой, составляют группу повышенного риска по развитию некротического энтероколита, сепсиса, менингита и других серьезных заболеваний с высокой степенью летального исхода [137, 159].

За счет осуществления ряда организационных мероприятий в системе охраны здоровья матери и ребенка, создания в родильных домах отделений реанимации и блоков интенсивной терапии и их оснащения современным оборудованием, удалось добиться значительного снижения показателя младенческой смертности. Но это породило новые сложные проблемы, связанные с широким использованием инвазивных диагностических и лечебных методов. В результате появились новые формы нозокомиальных инфекций, в частности бактериемии, ассоциированные с использованием катетеров, и пневмонии, развивающиеся после искусственной вентиляции легких.

У недоношенных детей намного выше риск развития осложнений после рождения, включая некротический энтероколит. Полагают, что фактором риска развития некротического энтероколита является нарушенная кишечная микробиота, способствующая повышенной восприимчивости недоношенных детей к системным инфекциям [37, 53, 61, 180, 182, 192, 228, 261].

Некротический энтероколит (NEC) – это опасное для жизни заболевание, вызывающее некроз кишечника, которое может поражать и другие органы, включая мозг, последствия чего еще серьезнее, чем повреждения пищеварительного тракта. NEC поражает 5-10% младенцев, которые родились с весом менее 1500 г. Несмотря на успехи в уходе за младенцами, это заболевание является фатальным приблизительно в 30% случаев [82] и ассоциируется с длительной интеллектуальной недееспособностью.

По данным M. Hällström et al. (2004), в составе кишечного микробиома новорожденных с некротическим энтероколитом в большой концентрации содержались условно-патогенные микроорганизмы родов Enterococcus и Candida, которые, по мнению исследователей, могут играть важную этиопатогенеческую роль в течении заболевания. Причем, микробиом младенцев, рожденных преждевременно естественным путем, содержал намного меньшие популяции условно-патогенных микроорганизмов по сравнению с недоношенными детьми, рожденными методом кесарева сечения [99].

Достаточно эффективным средством профилактики некротического энтероколита является грудное молоко, способствующее заселению кишечника полезной микрофлорой, оказывающей оздоровительную функцию на слизистую оболочку и повышающей защитную функцию организма.

Недоношенные дети часто рождаются путем кесарева сечения, получают антибиотики и могут иметь проблемы с кормлением. К тому же, недоношенные младенцы имеют функционально незрелый пищеварительный тракт с низким уровнем кислотности в желудке вследствие недостаточной секреции желудочного сока, и требуют более частого кормления. Эти обстоятельства ведут к повышенному содержанию потенциально патогенных бактерий в ЖКТ и меньшему микробному разнообразию у таких детей по сравнению с доношенными детьми [27, 48].

Низкая масса тела при рождении является важным фактором риска неонатальной смертности и развития различных заболеваний, что обусловлено незрелостью иммунной системы и барьерных механизмов желудочно-кишечного тракта младенцев, а также частым использованием инвазивных диагностических и лечебных процедур.

У недоношенных новорожденных, содержащихся в отделениях интенсивной терапии, развивается особая микробная флора, которая значительно модифицирована в направлении повышения уровня условно-патогенных видов по сравнению с микробиотой доношенных младенцев. По данным J.C. Madan et al. (2012), в составе микробиома недоношенных новорожденных среди факультативных анаэробов преобладают стафилококки видов Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, энтеробактерии рода Klebsiella и энтерококки, а среди облигатных анаэробов преимущественно встречаются клостридии [159].

При нарушении становления микробиома кишечника выделенный с желчью прямой билирубин подвергается ферментативному воздействию бета-глюкуронидазой кишечной стенки с образованием токсичного неконъюгированного (непрямого) билирубина. Последний, всасываясь в кишечнике, поступает в кровоток и может увеличивать интоксикацию при желтyxе, что особенно опасно у новорожденных при еще функционирующем венозном (аранциевом) протоке [188]. Также нарушаются процессы всасывания кальция и железа, синтеза многих витаминов (никотиновой и фолиевой кислот, тиамина, биотина, цианокобаламина, витаминов К, С), усвоения витаминов D и Е.

Важно учитывать, что в случае дестабилизации микробиома происходит снижение его детоксикационной способности, что значительно увеличивает нагрузку на печень ребенка, может привести к повреждению гепатоцитов и развитию печеночно-билиарной патологии.

Серьезной проблемой неонатологии и педиатрии являются детские инфекции. Как известно, детский организм имеет большую восприимчивость к инфекционным факторам, так как существенно отличается от организма взрослого человека по структуре и функциям различных органов и систем, непрерывными морфофункциональными перестройками, связанными с развитием и ростом организма. Среди причин смертности у детей, по данным ВОЗ, на долю инфекционных болезней приходится около 63% [1, 15].

Инфекционная патология плода и новорожденного заняла одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности в неонатальном периоде. Лечение новорожденных с перинатальными инфекциями антибактериальными препаратами, традиционно используемыми в неонатологии (преимущественно цефалоспоринами и аминогликозидами 3-го поколения), приводит к выраженным нарушениям процесса колонизации кишечника. При этом наблюдается заселение кишечника бактериями, обладающими устойчивостью к используемым антибиотикам (энтеробактериями, энтерококками, стафилококками и др.), а также грибами [11, 12].

Условно-патогенные грибы рода Candida, которые значительно стимулируются медикаментозной терапией, особенно антибиотиками, часто становятся угрозой жизни недоношенных детей. Опасность неонатальных кандидозов заключается в высоком патогенном потенциале возбудителей, их способности вызывать у недоношенных детей сепсис и тяжелые неврологические заболевания [34, 159, 163, 187].

Риск инвазивных микозных инфекций значительно выше у недоношенных детей с очень малой массой тела при рождении, которые в комплексе интенсивной терапии получают антибиотики. С применением метагеномного анализа микробиома недоношенных новорожденных с малой массой тела установлена высокая концентрация в составе их кишечного биоценоза агрессивных видов грибов рода Candida, характеризующихся высокой инвазивной активностью [145, 165].

В биоценозе детей с очень низкой массой тела после проведенной антибиотикотерапии отмечается бедное видовое разнообразие бактериальной флоры с преобладанием антибиотикорезистентных бактерий, в частности представителей видов Staphylococcus aureus и Enterococcus faecium, которые во многих случаях становятся этиологическим фактором развития сепсиса [159, 161, 180, 218].

В настоящее время не существует ни одного антибактериального средства, которое действовало бы исключительно на патогенные микроорганизмы, не затрагивая индигенную флору. Ассоциированные с приемом антибиотиков нарушения микробиоценоза кишечника, сопровождающиеся снижением колонизационной резистентности организма, создают благоприятные условия не только для инфицирования больного экзогенными нозокомиальными штаммами, но и для повышения вирулентности условно-патогенных представителей аутофлоры.

Исследования группы ученых из Вагенигенского университета (Нидерланды) показали, что использование антибиотиков у матери или ребенка препятствует формированию нормального микробиома, даже при наличии грудного вскармливания младенца. У этих детей в составе кишечной микрофлоры преобладали энтерококки, клостридии и эшерихии при полном отсутствии бифидобактерий [76].

Частое использование антибиотиков в детском периоде ассоциируется с повышенным риском устойчивости к антибиотикам [185], что, возможно, из-за изменений в микробиоме может предрасполагать индивидуумов к повышенному риску заболеваний, включая ожирение [30] и воспалительные заболевания кишечника [270].

Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) – еще один пример негативного воздействия антибиотиков на организм младенца. Этиологическим фактором ААД большинство исследователей считают клостридии, в частности вида Clostridium difficile. Эти микроорганизмы вызывают около 10-20% всех случаев ААД [23, 64].

Французские ученые, основываясь на результатах своих исследований, пришли к выводу, что к колонизации новорожденных клостридиями не всегда приводит антибактериальная терапия. Этими микроорганизмами насыщена сама госпитальная среда, которая в большинстве случаев является источником колонизации детей [80]. Напротив, по данным S. Matsuki et al. (2005), инфицирование новорожденного клостридиями в родильном доме происходит от матери. Установлено, что 50-70% новорожденных могут быть бессимптомными носителями вида Clostridium difficile, что связывают с низкой колонизационной резистентностью кишечника детей раннего возраста [169]. Прием антибиотиков может селективно увеличивать агрессивный потенциал клостридий и способствовать развитию болезни.

Установлено, что помимо Clostridium difficile, возбудителями антибиотико-ассоциированной диареи у новорожденных и детей раннего возраста могут быть и другие микроорганизмы, например представители видов Pseudomonas aeruginosa, Clostridium perfringens, Salmonella sp., Klebsiella oxytoca, грибы рода Candida и др. [228]. Причем, по данным Y.G. Kim et al. (2017), некоторые виды клостридий эффективно защищают пищеварительный тракт младенца от колонизации патогенами [133].

Эпидемиологические исследования, проведенные в Дании, однозначно свидетельствуют в пользу того, что применение в раннем детстве антибиотиков является неблагоприятным прогностическим фактором развития некоторых воспалительных заболеваний кишечника. 500 тыс. новорожденных были включены в проспективное длительное исследование, в течение которого учитывались число проведенных курсов и объем антимикробной терапии. Анализ результатов показал, что у младенцев, получавших антибиотики в первые годы жизни, в дальнейшем существенно возрастает заболеваемость болезнью Крона. Кроме того, этот риск увеличивается пропорционально количеству курсов антибиотикотерапии [112].

Несмотря на спасательные функции антибиотиков, имеющиеся данные предполагают, что раннее и повторное использование антибиотиков, а возможно и других медикаментов, в детском возрасте является важным фактором, воздействующим на состав микробиома, что может повышать риск будущих заболеваний.

Состояние микробиома ребенка в значительной степени связано с риском развития в дальнейшем многих серьезных заболеваний, в частности хронических заболеваний кишечника, эндокринной, аутоиммунной, аллергической и другой патологии. Особое внимание специалистов привлекают исследования связи микробиомных изменений у детей с развитием психической патологии. Например, с различиями в составе микробиома ассоциируют аутизм [108, 209, 223, 245, 278].

Известно, что мозг во время детства обладает огромной метаболической способностью; он составляет 5–10% от общей массы тела и отвечает почти за 50% базовой метаболической энергии тела и поэтому особенно чувствителен к пониженному потреблению энергии [214]. Благодаря способности сообществ кишечной микробиоты регулировать количество поступающей энергии, микробиом может играть регуляторную роль в развитии нервной системы на протяжении первых лет жизни ребенка. Параллельное созревание как микробиома, так и ЦНС в начале жизни свидетельствует о возможности путем оптимизации микробиомных процессов способствовать физиологическому развитию нервной системы у детей [223, 269].

Имеются сведения, что микробиом играет роль в иммунном ответе при вакцинации [63, 279]. Более высокие относительные количества бактерий типов Actinobacteria и Firmicutes ассоциировались с более сильным гуморальным и клеточным ответом при введении вакцины, тогда как относительно высокие количества Proteobacteria и Bacteroidetes ассоциировались с пониженными ответами [102, 109].

Результаты многочисленных исследований последнего десятилетия убедительно свидетельствуют о том, что становление у ребенка здорового микробиома является важнейшим фактором формирования нормальной иммунной системы и предупреждения многих хронических болезней. Поэтому мероприятия, направленные на оптимизацию микробиомных процессов в раннем детстве, вызывают все больший интерес у микробиологов, неонатологов и педиатров.

Современные подходы к оптимизации процесса формирования микробиома у детей и его поддержания

Особое место среди средств, используемых для оптимизации становления здорового микробиома в раннем детском возрасте, занимают пробиотики.

Еще в ХVIII веке в Нидерландах было предложено для кормления грудных детей, страдающих расстройством пищеварения, использовать сквашенную пахту. Позже появился ряд продуктов детского питания, которые целенаправленно обогащались живыми клетками лактококков [31]. С развитием микробиологии и методов бактериальной терапии все возрастающее количество данных, подтверждающих благотворное воздействие лактобацилл и бифидобактерий на здоровье грудных детей, способствовало появлению широкого ассортимента продуктов детского питания, содержащих эти микроорганизмы [144].

В последние годы использование пробиотиков в неонатологии и педиатрии значительно расширилось. Появились результаты исследований, которые демонстрируют благоприятное влияние отдельных пробиотиков на течение ряда заболеваний кишечника, показана целесообразность их использования при диарее, пищевой аллергии и других видах патологии [8, 12, 15, 37, 53, 135, 140, 180, 237, 258, 281].

Несмотря на сложность и хрупкость процесса формирования постнатального микробиома, находящийся в стадии становления микробный орган новорожденного при использовании адекватной терапии значительно легче возвратить к нормальному процессу, чем восстановить уже сформировавшиеся микробиомы детей старшего возраста и взрослых.

Выбор пробиотика для новорожденных и детей раннего возраста играет ключевую роль в получении позитивного результата. «Детский» пробиотик должен обладать рядом биологических характеристик, прежде всего, убедительно доказанной безопасностью. С целью предупреждения отдаленных нежелательных результатов влияния на здоровье ребенка, следует воздержаться от рутинного использования многих пробиотиков, содержащих виды микроорганизмов, не типичные для базового состава микробиома ребенка, а также дополнительные ингредиенты немикробного происхождения. Важное значение имеет оптическая конфигурация молочной кислоты, образуемой при ферметации лактозы пробиотическими бактериями. Известно, что физиологичной для организма человека любого возраста является L(+)-молочная кислота. Напротив, D(-)-молочная кислота хуже переносится организмом человека, так как она сначала преобразуется под действием фермента дегидрогеназы D-2-гидроксикислот и только после этого ассимилируется организмом [19]. Поступление в организм ребенка D(-)-лактата вызывает опасность развития ацидозов, особенно у маленьких детей [208, 209, 252].

В настоящее время целесообразность использования пробиотиков для оздоровления микробиома новорожденных и детей раннего возраста продемонстрирована результатами многочисленных исследований.

Наиболее часто в неонатологии и педиатрии используют пробиотики на основе сахаролитических бактерий родов Lactobacillus и Bifidobacterium, что, прежде всего, определяется непатогенным профилем этих микроорганизмов. Кроме того, пробиотики такого состава обладают рядом других полезных свойств. К ним, в частности относятся детоксикация ксенобиотиков [12, 171], биосинтез витаминов [14, 13, 15, 101], полезные метаболические эффекты [17, 19, 135, 181], положительное влияние на транзит содержимого кишечника [170], конкуренция с патогенными микробами за нутриенты и сайты связывания [19, 47], модуляция иммунного ответа [19, 173].

Возрастающий интерес вызывает возможность использования пробиотиков для профилактики развития некротического энтероколита, который является одной из основных причин смертности у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела при рождении [37, 53, 140, 180, 194, 254]. Это заболевание быстро поражает слизистую оболочку кишечника и может стать основанием для удаления его части. Достаточно эффективным средством профилактики некротического энтероколита является грудное молоко, способствующее заселению кишечника полезной микрофлорой, оказывающей оздоровительную функцию на слизистую оболочку и повышающей защитную функцию организма. Для усиления благоприятного воздействия грудного молока целесообразно энтеральное использование пробиотиков. У новорожденных, которые не получают грудного молока, профилактика развития некротического энтероколита за счет обогащения рациона питания пробиотическими добавками, оптимизирующими процесс формирования здорового микробиома, является крайне необходимой. Многие исследования показали целесообразность использования пробиотиков для этой цели [53, 89, 140, 147, 157, 194, 217, 218, 224, 254, 255].

Метаанализ 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которые были включены 1425 недоношенных новорожденных, показал, что энтеральное введение пробиотиков значительно уменьшает количество случаев тяжелого некротического энтероколита у детей и, кроме того, приводит к достоверному снижению смертности от этого заболевания детей с массой тела при рождении менее 1000 г [22]. Авторы исследования уверены в необходимости широкого использования пробиотиков в профилактических целях у недоношенных детей.

Рандомизированное исследование, проведенное на Тайване среди 367 детей с очень низкой массой тела при рождении, показало, что ежедневное двукратное назначение пробиотика, содержащего штаммы видов Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium infantis, на фоне грудного вскармливания снижает частоту и тяжесть некротического энтероколита [157].
В другом плацебо-контролируемом исследовании в перинатальном центре Shaare Zedek (Израиль) из 72 младенцев с очень низкой массой тела, получавших пробиотическую смесь, состоящую из представителей видов Bifidobacterium infantis, B. bifidum и Streptococcus thermophilus, у 3 (4%) был диагностирован некротический энтероколит. В то же время, в группе контроля, состоящей из 73 детей, находившихся на грудном или смешанном вскармливании, заболели 12 детей (16,4%). При этом тяжелая форма некротического энтероколита (стадия 2 или 3 по Bell) в пробиотической группе развилась у 1 ребенка из 72 (1%), а в группе контроля – диагностировано 10 таких случаев среди 73 пациентов (14%) (P =0,013) [37].
В обзоре, выполненном японскими учеными, суммированы данные клинических исследований, касающихся пользы от применения у недоношенных новорожденных пробиотического штамма Bifidobacterium breve M-16V [271]. Для оценки защитного эффекта данного пробиотического штамма в отношении профилактики развития некротического энтероколита и других инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных было проведено клиническое исследование с участием 338 детей, родившихся с очень низкой массой тела (общая продолжительность исследования составила 5 лет). Пациентам назначался пробиотик B. breve M-16V в дозе 109 КОЕ/сутки с первых часов после рождения, группу контроля составили 226 недоношенных детей, не получавших пробиотик. Как оказалась, частота некротического энтероколита и общая частота инфекционных заболеваний была статистически достоверно меньше в группе применения бифидобактерий по сравнению с контролем [271].

G. Deshpande et al. (2007) на основании метаанализа рандомизированных контролируемых исследований показали, что профилактическое использование пробиотиков у недоношенных новорожденных снижает заболеваемость некротическим энтероколитом на 30% [61].

Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о том, что назначение пробиотиков на основе физиологических бактерий является весьма эффективной мерой профилактики некротического энтероколита и других инфекционных заболеваний у недоношенных новорожденных.

Показано позитивное влияние отдельных пробиотиков на динамику роста и веса детей. Например, в дважды слепом исследовании, выполненном с участием 105 младенцев возрастом 0–2 месяца, было показано, что дети, которым давали молочную смесь, содержащую пробиотический штамм Lactobacillus rhamnosus GG ATCC 53103 в концентрации 107 клеток/г, лучше росли и набирали вес по сравнению с детьми, которых кормили той же смесью, но без добавки пробиотика [248]. В другом исследовании было показано, что ферментированное молоко, содержащее лактобациллы вида L. acidophilus (108 клеток/г), улучшало показатели роста и веса у детей [221]. Авторы объясняют полученные данные увеличением конверсии пищи и, как результат, улучшением усвояемости пищевых ингредиентов.

Результаты плацебо-контролируемых исследований показали, что у доношенных новорожденных, получающих с первого дня жизни пробиотик, содержащий лактобациллы вида Lactobacillus plantarum, наблюдалась колонизация слизистых молочнокислыми бактериями, которые подавляли пролиферацию условно-патогенной грамотрицательной флоры, преобладающей у детей, получающих плацебо [213].

Доказана клиническая эффективность отдельных пробиотиков в лечении непереносимости лактозы [201], антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) [19, 23, 33, 64, 123], атопических заболеваний [77, 114, 122, 124, 125, 126, 211, 240], ротавирусного гастроэнтерита у детей [195].

По данным метаанализа, проведенного G. Bernaola Aponte et al. (2013), пробиотики могут быть эффективными при хронической (персистирующей) диарее у детей. Включение пробиотиков на основе физиологических бактерий в схему лечения способствовало сокращению кратности стула и длительности заболевания. Неблагоприятных побочных эффектов используемых пробиотиков в исследовании выявлено не было [36].

В Кокрановском систематическом обзоре [123] показана эффективность некоторых пробиотиков в профилактике развития антибиотико-ассоциированной диареи (ААД) у грудных детей. Анализ 16 исследований, в которых участвовали 3432 ребенка, позволил сделать вывод, что дозы пробиотических бактерий выше 5х109 клеток в сутки достоверно снижают риск развития ААД у детей грудного возраста.

Профилактический эффект в отношении острых кишечных заболеваний у младенцев в ряде исследований показали бифидосодержащие пробиотики [23, 237]. Авторы подчеркивают штаммо- и дозозависимый эффект используемых препаратов.

Использование трехштаммовой пробиотической смеси показало повышение эффективности лечения детей раннего возраста, что выражалось в уменьшении остроты диареи и продолжительности пребывания детей в стационаре [605].

По данным L.Vitetta и et al. (2014), использование пробиотиков при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в генезе которых имело значение воспаление, в большинстве случаев оказывало положительный эффект [251]. По данным X.L. Liu et al. (2013), назначение пробиотиков детям раннего и дошкольного возраста снижало у них вероятность возникновения диареи [158].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании I. Hojsak et al. (2010) c участием 742 госпитализированных детей было показано снижение риска внутрибольничных инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей в группе детей, получавших ежедневно пробиотический штамм вида Lactobacillus rhamnosus в 100 мл кисломолочного продукта [104]. В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании S. Sazawal et al. (2010) с участием 624 детей 1–4 лет, в группе детей, получавших с молоком в течение года культуру Bifidobacterium lactis, показано снижение заболеваемости дизентерией и респираторными инфекциями нижних дыхательных путей [225]. По данным систематического обзора J.A. Applegate et al. (2013), включение пробиотиков в терапию острой диареи у детей младше 5 лет сокращало длительность диареи и кратность стула, начиная со второго дня заболевания [26]. По данным N. Phavichitr et al. (2013), использование пробиотика на основе представителей видов Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium bifidum в терапии детей, госпитализированных в стационар по поводу острой диареи, сокращало сроки их госпитализации [202].

Метаанализ H. Szajewska et al. (2013), в котором было проанализировано 15 рандомизированных клинических испытаний с участием 2963 детей с острым гастроэнтеритом, показал, что включение в терапию пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus (LGG) снижало у детей длительность диареи [238].

Показано, что отдельные пробиотики на основе лактобацилл способны уменьшить риск гастроинтестинальной колонизации грибами рода Candida и позднего сепсиса у недоношенных новорожденных, находящихся в отделении интенсивной терапии. Дети, принимающие пробиотики, характеризовались также меньшей частотой неврологических нарушений на первом году жизни по сравнению с контрольной группой [215].

Все больше накапливается данных относительно более высокой эффективности поливидовых пробиотиков. Клинические исследования показали, что они оказались более действенными при лечении детей с антибиотико-ассоциированной диареей [242].

Согласно современным рекомендациям, все больные, получающие антибиотики, должны пройти курс пробиотической профилактики. Бесспорно, что данные рекомендации должны базироваться на результатах экспериментального и клинического изучения чувствительности пробиотических микроорганизмов к различным антибактериальным препаратам. В некоторых исследованиях показано, что прием пробиотика на основе молочнокислых бактерий способен предотвратить снижение популяций кишечных лактобацилл, связанное с применением антибиотиков [33, 103, 140, 204, 243, 282]. В других сообщениях подчеркивается, что одновременный прием антибиотиков с пробиотиками возможен только с учетом резистентности пробиотических микроорганизмов к используемым антибактериальным препаратам. В этом отношении более эффективными являются поливидовые пробиотики [1, 138, 175].

На базе кафедры детских инфекций Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца проведено исследование, в котором изучали эффективность включения отечественного мультипробиотика «Симбитер®» в комплексное лечение детей с инфекционной патологией (гнойный менингит, лакунарная ангина, пневмония). Контрольной группе детей (n=36) назначали стандартную терапию основного заболевания, в том числе и антибактериальные средства (пенициллин, цефтриаксон, цефотаксим). Основная группа (n=34) дополнительно получала мультипробиотик «Симбитер®», который отличается резистентностью к наиболее распространенным антибактериальным средствам. Препарат назначался на весь период антибиотикотерапии и в течение 10 дней после ее отмены. Применение мультипробиотика «Симбитер®» позволило уменьшить выраженность основных побочных симптомов антибиотикотерапии со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боль в животе, метеоризм, рвота), что позволило авторам исследования сделать вывод о целесообразности его включения в комплексную терапию инфекционных заболеваний [1].

Частой проблемой у детей первых месяцев жизни являются кишечные колики. В подавляющем большинстве случаев колики возникают вследствие приспособления желудочно-кишечного тракта ребенка к новым условиям [266]. Поскольку при частых коликах у детей выявляются нарушения в становлении кишечной микробиоты, предлагается введение в рацион пробиотических смесей [231].

Исследование итальянских ученых из Туринского университета показывает позитивное воздействие отдельных пробиотических лактобацилл на состояние новорожденных и детей первых месяцев жизни при кишечных коликах. Похожие результаты показали и другие исследования [98, 113]. Пробиотики на основе молочнокислых бактерий, по данным исследователей, наряду с уменьшением интенсивности кишечных колик, уменьшали частоту срыгиваний и рвоты, благоприятно влияли на перистальтику кишечника недоношенных новорожденных.

F. Savino et al. (2007) было установлено, что в кишечной микрофлоре у детей, страдающих коликами, в гораздо меньшем количестве содержатся молочнокислые бактерии и чаще встречаются анаэробные грамнегативные прокариоты. Семидневный курс использования лактобациллярного пробиотика в рандомизированном слепом проспективном исследовании, показал значительное снижение симптомов проявления колик у 95% младенцев, по сравнению с контрольной группой детей, где только 7% ответили на терапию симетиконом (p < 001) [224].

Исследования показали, что грудное вскармливание и добавление пробиотиков на основе бифидобактерий может поддержать оптимальный состав микробиома кишечника и улучшить ответ на вакцины в раннем детском возрасте. Установлено, что дисбиозная микробиота путем модификации механизмов развития Т-лимфоцитов может непрямым образом изменять ответ на введение вакцин. M.N. Huda et al. (2014) подчеркивают, что пробиотики при вакцинации особенно полезны детям раннего возраста, которые подвержены частым инфекционным заболеваниям, госпитализациям и назначению антибиотиков, повреждающих микробиом ребенка [109].

Результатами отдельных исследований продемонстрировано, что преобладание у детей раннего возраста в составе микробиома кишечника бифидобактерий может стимулировать развитие вилочковой железы и иммунологические ответы как на пероральные, так и на парентеральные вакцины. В то же время уменьшение количества бифидобактерий и увеличение популяций условно-патогенных микроорганизмов способствует возникновению системного воспаления, развитию иммуносупрессии и менее выраженному ответу на введение вакцин [109, 175].

Одной из важнейших медицинских проблем остается предупреждение развития у детей аллергических заболеваний. Ряд клинических испытаний, касающихся профилактики аллергии с помощью пробиотиков, оказались успешными.

Предполагается, что предрасположенность ребенка к аллергии определяется физиологичностью микробиома. A. Shreiner et al. (2008) показали заметные различия в составе кишечной микрофлоры здоровых и аллергических лиц и возможность облегчения проявлений аллергии использованием некоторых пробиотиков [232].

В ряде исследований показана возможность профилактики развития атопических заболеваний у младенцев приемом пробиотиков как матерью в период беременности, так и ребенком после его рождения [67, 122, 135, 196, 210].

Показано, что противоаллергическая эффективность пробиотиков значительно повышается у детей, получающих грудное молоко, особенно, если пробиотики принимали также матери в периоды беременности и грудного кормления [67]. Женское молоко содержит важные иммунорегуляторные факторы, например, TGF-β и IgA, которые могут защищать младенца от развития аллергических заболеваний [212]. Биологические механизмы, ответственные за такие свойства грудного молока, изучены еще недостаточно и требуют дальнейших исследований.

В комбинированных исследованиях с пренатальным и постнатальным применением пробиотиков, наблюдалось значительное уменьшение общего проявления экземы и/или IgE-ассоциированной экземы в 6 из 9 опубликованных рандомизированных клинических исследований, выполненных с участием детей возрастом до двух лет [67, 124, 132, 142, 186, 263]. В трех исследованиях таких эффектов не наблюдалось [21, 111, 139].

В проведенном в 2012 г. мета-анализе было обнаружено значительное уменьшение риска заболевания экземой у детей 2-7 летнего возраста при использовании женщинами во время беременности пробиотических лактобацилл по сравнению с плацебо и пробиотиками другого состава [65].

В двух других исследованиях с использованием различных пробиотических смесей получено уменьшение случаев экземы соответственно через 1 год [132] и через 3 месяца [186].
K. Wickens et al. (2008) исследовали эффект двух видов пробиотиков по отношению к плацебо и показали, что штамм L. rhamnosus HN001 значительно понижал случаи экземы и IgE-ассоциированной экземы на 2-м году, однако он не влиял на состояние сенсибилизации [264].

По данным S.I. Woo et al. (2010), 12-недельный прием L. sakei KCTC 10755BP маленькими детьми также приводил к понижению SCORAD (scoring of atopic dermatitis – шкала атопического дерматита) и уменьшению активности заболевания в 3 раза по сравнению с детьми, которым давали плацебо [265].

Анализ результатов известных исследований подтверждает значительные различия пробиотиков относительно их биологической активности. Следовательно, при планировании клинических испытаний необходим тщательный анализ не только видового, но и штаммового состава пробиотиков.

Необходимо отметить, что, несмотря на положительный эффект ряда пробиотиков, некоторые исследователи наблюдали также увеличение случаев астма-подобных симптомов через 2 года [139] и через 7 лет после завершения приема пробиотиков [126]. Это указывает на то, что было бы очень важно наблюдать за испытуемыми группами на протяжении нескольких лет с целью выяснения длительности влияния пробиотиков на состояние здоровья детей.

При применении пробиотического штамма L. paracasei F19 было получено уменьшение общих случаев экземы после 13 месяцев [260]. В целом эти исследования позволяют утверждать, что одно только постнатальное применение пробиотиков может быть недостаточным для понижения частоты клинических симптомов аллергических заболеваний и свидетельствуют, что ранний период жизни, когда можно оказывать влияние на микробиом и иммунную функцию, начинается еще до рождения. Из-за различий в построении исследований весьма трудно получить значимые выводы. Очевидно, что одного только пренатального применения пробиотика недостаточно – его необходимо использовать также и в постнатальный период.

F. Campeotto et al. (2011) показали эффективность ферментированной пробиотической формулы на основе культур Bifidobacterium brevis и Streptococcus salivarius subsp. thermophilus у недоношенных детей. После двухнедельного кормления пробиотиком младенцев с гестационным возрастом 30-35 недель авторы отметили уменьшение провоспалительных маркеров, связанных с некоторыми особенностями желудочно-кишечной толерантности [46].

По данным P. Van Baarlen et al. (2009), пробиотик на основе лактобацилл вида Lactobacillus plantarum индуцирует толерантность к пищевым аллергенам за счет инициации пути AhR-сигнализации в пределах слизистой оболочки [246].

Появляется все больше обнадеживающих результатов исследований, подтверждающих целесообразность использования пробиотиков для профилактики у детей респираторных заболеваний. Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование было проведено с 1 декабря 2000 г. по 30 сентября 2002 г. в 14 центрах по уходу за ребенком в области Беэр-Шева (Израиль). В исследования были включены здоровые доношенные дети возрастом от 4 до 10 месяцев. Продолжительность наблюдения для каждого участника составила 12 недель. Использование пробиотиков на основе лактобацилл и бифидобактерий показало значительное снижение частоты заболеваемости детей респираторной патологией, сокращение продолжительности болезни и позволило уменьшить дозу применяемого в терапии антибиотика [259].

Модуляция микробиоты предлагалась в качестве превентивного средства против обычных простудных и гриппозных симптомов у детей [155, 274]. В дважды слепом, плацебо-контролируемом исследовании, 326 детей в возрасте от 3 до 5 лет рандомизированно получали дважды в день на протяжении 6 месяцев пробиотический штамм Lactobacillus acidophilus (n=110), или смесь штаммов L. acidophilus и B. animalis lactis Bi-07 (n=112), или плацебо (n=104). К концу исследования было обнаружено, что по сравнению с группой плацебо у детей, получавших одноштаммовый или комбинированный пробиотик, наблюдалось значительное понижение частоты и длительности состояний с повышенной температурой, кашля и ринореи [155].

В рандомизированном контролируемом испытании показано улучшение мукозального иммунитета и понижение частоты и тяжести кишечных и респираторных заболеваний у детей, принимающих йогурт, содержащий пробиотический штамм L. rhamnosus CRL1505. Частота инфекционных заболеваний уменьшилась от 66% в плацебо-группе до 34% в группе, которая получала йогурт с пробиотиком. При этом наблюдалось также значительное уменьшение показателей тяжести заболеваний, таких как лихорадка и необходимость применения антибиотиков у детей, получавших пробиотический йогурт [250].

Еще одно рандомизированное клиническое исследование с участием 110 здоровых детей в возрасте от 1-го месяца до 4-х лет, показало профилактическую эффективность мультипробиотика «Симбитер» относительно заболеваемости детей сезонными респираторными заболеваниями. Установлено, что трехмесячный курс приема мультипробиотика уменьшает тяжесть ОРВИ у детей и длительность основных симптомов болезни, уменьшает вероятность развития осложнений ОРВИ и необходимость назначения антибактериальных препаратов [2].

По данным A.M. Deasy et al. (2015), применение пробиотиков на основе нейссерий вида Neisseria lactamica в форме капель для носа уменьшает колонизацию возбудителем менингита Neisseria meningitidis. Ученые предполагают, что установленные эффекты реализуются за счет механизмов конкурирующих взаимоотношений микроорганизмов либо врожденных иммунных ответов, которые срабатывают при наличии необходимых симбионтов [60].

Лечение с изменением состава микробиома, включая фекальную трансплантацию и использование пробиотиков, давало улучшение некоторых симптомов у детей с аутизмом [128, 219].

Учитывая многочисленные результаты исследований, перспективы использования пробиотиков для профилактики и устранения дисбиотических нарушений у детей в настоящее время вызывают возрастающий интерес. Вместе с тем вопрос о профилактическом использовании пробиотиков в неонатологии все еще вызывает много дискуссий.

В частности, существует мнение, что назначение пробиотических препаратов практически здоровым новорожденным является нецелесообразным, поскольку может препятствовать приживлению физиологических штаммов матери. Однако необходимо учитывать, что сразу же после рождения ребенок попадает в мир, плотно заселенный условно-патогенными микроорганизмами, среди которых особую опасность для его здоровья представляют госпитальные штаммы. Если у взрослого человека большая часть экзогенной микрофлоры погибает за счет активности механизмов специфической и неспецифической защиты, организм новорожденного менее защищен от внешней микробиологической атаки. Поэтому значительная часть попадающих в его организм микробных клеток имеют шанс выжить и нарушить механизмы формирования микробиома.

Основная защита организма новорожденного – это контакт с телом здоровой матери и естественное вскармливание. В современных условиях данный превентивный механизм в большинстве случаев не является достаточно эффективным. Об этом свидетельствует, в частности тот факт, что если ранее фаза транзиторного дисбиоза у здоровых новорожденных длилась 6–8 суток, то в настоящее время этот процесс продолжается не менее месяца, а иногда достигает 2–3 лет [4].

В неонатальном возрасте, характеризующемся максимальным напряжением всех адаптивных реакций организма, чрезвычайно большое значение имеет спектр контактирующей с ним микрофлоры и степень ее агрессивных свойств. Легко уязвимый организм новорожденного подвержен высокому риску колонизации госпитальными штаммами потенциальных патогенов и внедрению их в состав приэпителиальных биопленок. Образующиеся при этом «дефектные» биопленки отличаются высокой устойчивостью, способствуют развитию и хронизации патологических процессов не только в пищеварительном тракте, но и в других органах и системах [7, 8, 13].

Традиционное использование при неонатальных инфекциях антибактериальных препаратов еще больше усложняет процесс формирования полноценного микробиома, поскольку повышает селективные преимущества условно-патогенной флоры за счет пролиферации антибиотикорезистентных бактериальных клонов. Кроме того, возникает опасность развития кандидомикозов, псевдомембранозного энтероколита и других осложнений.

Поэтому пробиотическая оптимизация процесса формирования микробиома у новорожденных, в том числе недоношенных детей, является одним из эффективных подходов к их благополучной постнатальной адаптации.

Существующие до настоящего времени разногласия относительно эффективности пробиотиков у новорожденных в различных клинических ситуациях в значительной степени обусловлены использованием в исследованиях препаратов разного состава. Несмотря на сложившееся общее мнение о целесообразности использования пробиотиков, клинический эффект ряда препаратов не доказан, а механически переносится с других препаратов сходного видового состава. Это недопустимо, поскольку среди огромного многообразия штаммов внутри каждого вида микроорганизмов, лишь немногие из них обладают высокой пробиотической эффективностью.

Таким образом, лечебное и профилактическое использование в неонатологии и педиатрии пробиотиков на основе физиологических бактерий является одним из перспективных методов оздоровления детской популяции населения. Безопасность, простота и атравматичность применения привлекает все большее число специалистов к методам пробиотической терапии и профилактики. Вместе с тем широкое внедрение «детских» пробиотиков в практику требует дальнейших исследований по оптимизации их применения.

Помимо пробиотиков, для оздоровления микробиома детей могут использоваться пребиотики, ферментированные молочные продукты и некоторые энтеросорбенты.

Пребиотики – это компоненты пищи, преимущественно олигосахариды, которые, из-за своей структурной организации, не перевариваются в тонком кишечнике и ферментируются в толстой кишке анаэробными сахаролитическими бактериями, способствуя повышению их популяции в составе микробиома. Очевидно, что основная роль в реализации положительных эффектов пребиотиков принадлежит КЦЖК.

Вызывает интерес вопрос целесообразности использования пребиотиков в составе детских смесей. По данным S. Fanaro et al. (2005), комбинация галакто-олигосахаридов (GOS) и фрукто-олигосахаридов (FOS), в соотношении, близком к их составу в женском грудном молоке, может стимулировать рост бифидобактерий и влиять на распределение отдельных видов среди кишечной микрофлоры, а также изменять pH фекалий и уровни продуцирования КЦЖК, приближая их концентрации к содержанию в кишечнике младенца, содержащегося на грудном вскармливании [75].

M. Haarman и J. Knol (2005), используя аналогичную пребиотическую смесь у аллергических детей, показали ее способность индуцировать бифидный видовой состав микробиома, свойственный здоровым детям, вскармливаемых грудным молоком [97].

Установлено также, что пребиотики, наряду с другими средствами оздоровления микробиома, играют позитивную роль в работе иммунной системы новорожденного и защищают организм от патогенов [42, 222].

Значительный интерес вызывает использование с целью оздоровления микробиома комплексов пробиотиков с пребиотиками – синбиотиков. Многие специалисты полагают, что пребиотики, синергически взаимодействуя с пробиотиками, оказывают положительное воздействие на состояние микробиома и здоровье кишечного тракта.

В исследовании K.G. Wu et al. (2012), лечение детей, страдающих экземой (от умеренной до тяжелой) комбинацией лактобациллярного штамма вида L. salivarius и FOS на протяжении 8 недель приводило к значительному уменьшению тяжести заболевания по сравнению с детьми, получавшими только FOS, однако в этом исследовании не было плацебо-группы необходимой для базисного сравнения [267].

Польза для детского питания ферментированных молочных продуктов доказана многочисленными исследованиями. В частности, показано, что регулярное потребление в пищу пробиотических продуктов приводит к быстрому восстановлению физиологического микробного баланса в биотопах пищеварительного тракта, способствует лечению при язвенных болезнях, колитах, острых кишечных инфекциях, улучшает состояние больных с метаболическими нарушениями.

К группе средств оздоровления микробиома следует отнести некоторые виды энтеросорбентов. Механизм их действия в большой степени обусловлен санацией просвета кишки и улучшением за счет этого условий для жизнедеятельности физиологической микробиоты.

Энтеросорбция является неинвазивным методом эфферентной терапии и при выборе адекватного сорбента может способствовать эффективному очищению организма от аллергенов, медиаторов, продуктов аллергической или воспалительной реакции, метаболитов, токсинов, активных перекисных соединений, вирусов и других соединений. Оздоровление биотопов оптимизирует условия для функционирования физиологического микробиома [6, 9, 19].

В настоящее время существует огромный ассортимент энтеросорбентов различной природы, однако не все они являются эффективными при нарушениях микробиома, особенно у детей.

Перспективными для использования в педиатрии являются энтеросорбенты на основе глинистых минералов, например смектитов, которые отличаются мелкими частицами и способностью формировать гели, обладающие цитомукопротекторными свойствами. Смектиты обладают высокими адсорбционными, влагоудерживающими и ионообменными свойствами [6, 9]. Огромный интерес вызывает их способность к сорбции кишечных вирусов, что объясняет высокую эффективность при энтеровирусных инфекциях [9, 239]. Установлено, что смектит подавляет инфекционность 90% инокулята ротавируса при минимальной концентрации через минуту после их контакта [239].

Проведенный авторами цикл фундаментальных исследований привел к созданию нового поколения эффективных энтеросорбентов серии «Симбиогель®», которые удивительно результативно вписались в комплексную схему оздоровления микробиома у детей. При использовании энтеросорбентов этой серии происходит эффективная санация пищеварительного тракта, улучшение структуры защитного слизистого слоя кишечной стенки, оптимизация условий для активной жизнедеятельности физиологических бактерий.

Заключение

Многочисленные исследования, проведенные в последние два десятилетия, не оставляют сомнений в том, что микробом вносит весьма весомый вклад в формирование и поддержание здоровья ребенка. Он участвует в жизненно важных физиологических процессах, берущих свое начала с момента зачатия и направляет развитие детского организма. Огромный биологический потенциал микробиома и его уникальная роль в формировании и поддержании здоровья ребенка свидетельствует о необходимости усиления внимания ученых и практикующих врачей к вопросу оптимизации процесса становления микробной системы в пери- и постнатальном периодах и сохранения его в здоровом состоянии в дальнейшем. Поскольку аномалии в структуре микробиома ассоциируют с широким спектром заболеваний, оптимизация его формирования и оздоровления в раннем возрасте является чрезвычайно важным фактором в улучшении здоровья детей и взрослых.

Литература

1. Kramarev SA, Yankovskyy DS, Dyment GS. (2007). Antibiotico-assotsiirovannye diarei u detei s infectsionnymi zabolevaniyami i vozmojnosti ikh profilaktiki. Sovremennaya pediatriya. 4(17): 157–161.
2. Kramarev SA, Vygovskaya OV, Yankovskyy DS, Dyment GS. (2013). Opyt primeneniya multiprobiotika “Simbiter” v klinike detskikh infektsii. Sovremennaya pediatriya. 4(52): 1–7.
3. Lukianova EM, Yankovskyy DS, Antipkin JG, Dyment GS. (2005). K voprosu o polikomponentnosti probiotikov. Zdorovie zhenshchiny. 3(23): 186-194.
4. Lukianova EM, Yankovskyy DS, Dyment GS, Antipkin JG, Berejnoi VV, Shunko EE, Kramarev SA. (2005). Nekotorye zamechaniya otnositelno taktiki ispolzovaniya probiotikov v neonatologii i pediatrii. Sovremennaya pediatriya. 3(8): 230–240.
5. Ott VD, Marushko TL, Tutchenko LI, Mukvich OM. Systemni porushennia mikrobiotsenozu, ikh profilaktyka ta likuvannia iz zastosuvanniam multykomponentnykh probiotykiv u vagitnykh, goduiuchykh materiv i ditei. // Zb. prac naukovo-praktychnoi konferensii “Probiotyky XXI stolittia. Biologiia, medytsyna, praktyka”. Ternopil, 127-132.
6. Shyrobokov VP, Yankovskyy DS, Dyment GS. (2012). Svit glyn i zdorovia ludyny. Svitogliad. 2(34): 6-17.
7. Shyrobokov VP, Yankovskyy DS, Dyment GS. (2011). Bioeticheskie problemy ispolsovaniya probiotikov v medicine // Sb. trudov IV Nacionalnoho kongressa po bioetike. Кyiv: 123-128.
8. Shyrobokov VP, Yankovskyy DS, Dyment GS (2010). Novye strategii v oblasti sozdaniya i klinicheskoho ispolzovaniya probiotikov. Visnyk farmakologii ta farmacii. 2: 18-30.
9. Shyrobokov VP, Yankovskyy DS, Dyment GS. (2015). Sozdanie ozdorovitelnykh sredstv novoho pokoleniya na osnove smektita. Vrachebnoe delo. 1(2): 3-9.
10. Shunko EE, Yankovskyy DS, Dyment GS. (2003). Novyi vzglad na formirovanie endomikroekologicheskogo statusa u novorojdennykh detei. Jurnal praktychnogo likaria. 1: 54-61.
11. Shunko EE, Yankovskyy DS, Dyment GS, Krasnova JJ. (2004). Problemnye voprosy mikroekologii i antibakterialnoi terapii novorojdennykh s perinatalnoi patologiei. Zdorovie zhenshchiny. 4(20): 171-177.
12. Yankovskyy DS, Dyment GS. (2005). Era probiotikov. Protivorechiya, problemy, diskussii. Kolega. 3–4.
13. Yankovskyy DS, Dyment GS. (2007). Probioticheskaia optimizaciya pervichnoho formirovaniya normalnykh biocenozov v neonatalnom vozraste – zalog preduprejdjeniya disbiozov. Reproductivnoe zdorovie jenshchiny. 3: 192–199.
14. Yankovskyy DS, Dyment GS. (2007). Uluchshenie reproduktivnoho zdorovia zhenshchiny putem optimizatsii mikroekologii pishchevaritelnoho i urogenitalnoho trakta. Reproduktivnoe zdorovie jenshchiny. 3: 148–154.
15. Yankovskyy DS, Dyment GS. (2008). Mikroflora i zdorovie cheloveka. Кyiv: “Chervona Ruta-Turs”: 552.
16. Yankovskyy DS, Shyrobokov VP, Moiseenko RA, Volosovec AP, Krivopustov SP, Dyment GS. (2010). Disbiozy i sovremennye podkhody k ikh profilaktike. Sovremennaya pediatriya. 3(31): 143-151.
17. Yankovskyy DS, Shyrobokov VP, Dyment GS. (2011). Integralnaya rol simbioticheskoi mikroflory v fiziologii cheloveka. Kyiv: “Chervona Ruta-Turs”: 169.
18. Yankovskyy DS, Antipkin JG, Dyment GS, Znamenskaya TK, Shunko EE, Davydova JV (2015). Mikrobnaya ekologiya novorojdennykh: osobennosti formirovaniya microbioma i profilaktika eho narushenii. Neonatologiya, hirurgiya ta perynatalna medycyna. 5(2): 93-105.
19. Yankovskyy DS, Shyrobokov VP, Dyment GS. (2018). Microbiom. Kyiv: FOP “Veres O.I.”: 640.
20. Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. (2014).The Placenta Harbors a Unique Microbiome. Sci. Transl. Med. 6: 237-265.
21. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Bjorksten B, Engstrand L, Jenmalm MC. (2012). Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol. 129: 434–440.
22. Alfaleh K, Bassler D. (2011). Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. (3):CD005496.
23. Allen SJ, Wareham K, Wang D, Bradley C, Hutchings H, Harris W, Dhar A, Brown H, Foden A, Gravenor MB, Mack D. (2013). Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 382(9900): 1249-1257.
24. Allen-Blevins CR, Sela DA, Hinde K. (2015). Milk bioactives may manipulate microbes to mediate parent–offspring conflict. Evol. Med. Public Health. 2015: 106-121.
25. Angeloni S, Ridet JL, Kusy N, Gao H, Crevoisier F, Guinchard S, Kochhar S, Sigrist H, Sprenger N. (2005). Glycoprofiling with micro-arrays of glycoconjugates and lectins. Glycobiology. 15: 31–41.
26. Applegate JA, Fischer Walker CL, Ambikapathi R, Black RE. (2013). Systematic review of probiotics for the treatment of community-acquired acute diarrhea in children. BMC Public Health. 13(3):16. doi: 10.1186/1471-2458-13-S3-S16.
27. Arboleya S, Binetti A, Salazar N, Fernandez N, Solis G, Hernandez-Barranco A, Margolles A, de los Reyes-Gavilan CG, Gueimonde M. (2012). Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. Fems Microbiology Ecology. 79(3): 763-772.
28. Arboleya S, Watkins C, Stanton C, Ross RP. (2016). Gut Bifidobacteria Populations in Human Health and Aging. Front. Microbiol. 19: http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2016.01204.
29. Avershina E, Storrø O, Øien T, Johnsen R, Pope P, Rudi K. (2014). Major faecal microbiota shifts in composition and diversity with age in a geographically restricted cohort of mothers and their children. FEMS Microbiol. Ecol. 87: 280–290.
30. Azad MB, Moossavi S, Owora A, Sepehri S. (2017). Early-Life Antibiotic Exposure, Gut Microbiota Development, and Predisposition to Obesity. Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 88: 67–79. doi: 10.1159/000455216.
31. Ballarin O. (1971). The scientific rationale for the use of acidified and fermented milk feeding infants and young children // FAO/WHO/UNICEF Protein Advisory Group. Doc. 1.14/19.
32. Bearfield C, Davenport ES, Sivapathasundaram V, Allaker RP. (2002). Possible association between amniotic fluid microorganism infection and microflora in the mouth. Br J Obstet Gynaecol. 109: 527–533.
33. Beausoleil M, Fortier N, Guenette S et al. (2007).Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus C11285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can. J Gastroenterol. 21: 732–736.
34. Benjamin DK, Stoll BJ, Fanaroff AA, Mc Donald SA, Poole K, Laptook A. (2006). Neonatal Candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates and neurodevelopment outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics. 117: 84–92.
35. Benson AK. (2015). Host genetic architecture and the landscape of microbiome composition: humans weigh in. Genome Biol. 16: http://www.genomebiology.com/2015/16/1/191.
36. Bernaola Aponte G, Bada Mancilla CA, Carreazo NY, Rojas Galarza RA. (2013). Probiotics for treating persistent diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 20 (8): CD007401.
37. Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M et al. (2005). Oral Probiotics Prevent Necrotizing Enterocolitis In Very Low Birth Weight Neonates. Pediatrics. 147: 192-196.
38. Bjorksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. (2001). Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J. Allergy Clin. Immunol. 108(4): 516–520.
39. Blaut M, Clavel T. (2007). Metabolic diversity of the intestinal microbiota: implications for health and disease. J. Nutr. 137: 751–755.
40. Blekhman R, Goodrich JK, Huang K, Sun Q, Bukowski R, Bell JT, Spector TD, Keinan A, Ley RE, Gevers D et al. (2015). Host genetic variation impacts microbiome composition across human body sites. Genome Biol. 16: 191.
41. Bode L. (2006). Recent advances on structure, metabolism, and function of human milk oligosaccharides. J Nutr. 136: 2127–2130.
42. Boehm G, Moro G. (2008). Structural and functional aspects of prebiotics used in infant nutrition. Journal of Nutrition. 138(9): 1818-1828.
43. Borchers AT, Selmi C, Meyers FJ, Keen CL, Gershwin ME. (2014). Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 44: 26–46.
44. Borre YE, O’Keeffe GW, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. (2014). Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends Mol. Med. 20(9): 509-518.
45. Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E, Mira A. (2012). The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. American Journal of Clinical Nutrition:
http://www.fecyt.es/fecyt/home.do.
46. Campeotto F, Suau A, Kapel N, Magne F, Viallon V et al. (2011). A fermented formula in preterm infants: clinical tolerance, gut microbiota, down-regulation of faecal calprotectin and up regulation of faecal secretory IgA. Br J Nutr. 105: 1843–1851.
47. Candela M, Perna F, Carnevali P, Vitali B, Ciati R, Gionchetti P, Rizzello F, Campieri M, Brigidi P. (2008). Interaction of probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains with human intestinal epithelial cells: Adhesion properties, competition against enteropathogens and modulation of IL-8 production. Int J Food Microbiol. 125: 286–292.
48. Chang JY, Shin SM, Chun J, Lee J-H, Seo J-K. (2011). Pyrosequencing-based Molecular Monitoring of the Intestinal Bacterial Colonization in Preterm Infants. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 53(5): 512-519.
49. Chen CC, Kong MS, Lai MW, Chao HC et al. (2010). Probiotics have clinical, microbiologic, and immunologic efficacy in acute infectious diarrhea. Pediatr Infect Dis J. 29(2): 135–138.
50. Cheng J, Ringel-Kulka T, Heikamp-de Jong I. Ringel Y, Carroll I, de Vos WM et al. (2015). Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J. 10(4): 1002–1014.
51. Chernikova DA, Madan JC, Housman ML, Zain-Ul-Abideen M, Lundgren SN, Morrison HG, Sogin ML, Williams SM, Moore JH, Karagas MR, et al. (2018). The premature infant gut microbiome during the first 6 weeks of life differs based on gestational maturity at birth. Pediatr. Res. 84: 71–79. doi: 10.1038/s41390-018-0022-z.
52. Chichlowski M, De Lartigue G, German JB, Raybould HE, Mills DA. (2012). Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 55: 321-327.
53. Claud EC, Walker WA. (2001). Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J. 15: 1398–1403.
54. Collado MC, Rautava S, Aakko J, Isolauri E, Salminen S. (2016). Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci. Rep. 6: 23129. doi: 10.1038/srep23129.
55. Coppa GV, Bruni S, Morelli L, et al. (2004). The first prebiotics in humans: human milk oligosaccharides. J Clin Gastroenterol. 38: 80-83.
56. Coppa GV, Zampini L, Galeazzi T, Facinelli B, Ferrante L, Capretti R, Orazio G. (2006). Human milk oligosaccharides inhibit the adhesion to Caco-2 cells of diarrheal pathogens: Escherichia coli, Vibrio cholerae, and Salmonella fyris. Pediatr Res. 59: 377–382.
57. Cording J, Berg J, Kading N, Bellmann C, Tscheik C, Westphal JK, Milatz S, Gunzel D, Wolburg H, Piontek J, Huber O, Blasig IE. (2013). In tight junctions, claudins regulate the interactions between occludin, tricellulin and marvelD3, which, inversely, modulate claudin oligomerization. J. Cell. Sci. 126(2): 554-564.
58. Costello EK, Stagaman K, Dethlefsen L, Bohannan BJ, Relman DA. (2012). The application of ecological theory toward an understanding of the human microbiome. Science. 336: 1255–1262.
59. Davenport ER. (2016). Elucidating the role of the host genome in shaping microbiome composition. Gut Microb. 7: 178-184.
60. Deasy AM, Guccione E, Dale AP, Andrews N, Evans CM, Bennett JS, Bratcher HB, Maiden MC, Gorringe AR, Read RC. (2015). Nasal Inoculation of the Commensal Neisseria lactamica Inhibits Carriage of Neisseria meningitidis by Young Adults: A Controlled Human Infection Study. Clin Infect Dis. 60(10): 1512-1520.
61. Deshpande G, Rao S, Patole S. (2007). Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 369(9573): 1614-1620.
62. Deshpande G, Rao S, Kell A, Patole S. (2011). Evidence-based guidelines for use probiotics in preterm neonates. BMC Medicine. 9: 92-105.
63. Desselberger U. (2018). The mammalian intestinal microbiome: composition, interaction with the immune system, significance for vaccine efficacy, and potential for disease therapy. Pathogens. 7:E57. 10.3390/pathogens7030057.
64. De Wolfe TJ, Eggers S, Barker AK, Kates AE, Dill-McFarland KA, Suen G, et al. (2018). Oral probiotic combination of Lactobacillus and Bifidobacterium alters the gastrointestinal microbiota during antibiotic treatment for Clostridium difficile infection. PLoS One. 13:e0204253. 10.1371/journal.pone.0204253.
65. Doege K, Grajecki D, Zyriax BC, Detinkina E, Zu Eulenburg C, Buhling KJ. (2012). Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood – a meta-analysis. Br J Nutr. 107: 1–6.
66. Donnet-Hughes A, Perez PF, Doré J, Leclerc M, Levenez F, Benyacoub J, et al. (2010). Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neonatal immune education. Proc. Nutr. Soc. 69: 407–415.
67. Dotterud CK, Storro O, Johnsen R, Oien T. (2010). Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol. 163: 616–623.
68. Edwards CA, Parrett AM. (2002). Intestinal flora during the first months of life: new perspectives. British Journal of Nutrition. 88(1): 11–18.
69. El Aidy S, van Baarlen P, Derrien M, Lindenbergh-Kortleve DJ, Hooiveld G, Levenez F, Dore J, Dekker J, Samsom JN, Nieuwenhuis EE, Kleerebezem M. (2012). Temporal and spatial interplay of microbiota and intestinal mucosa drive establishment of immune homeostasis in conventionalized mice. Mucosal Immunol. 5(5): 567-579.
70. El Aidy S, Kleerebezem M. (2013). Molecular signatures for the dynamic process of establishing intestinal host-microbial homeostasis: potential for disease diagnostics? Curr Opin Gastroenterol. 29(6): 621-627.
71. El Aidy S, Merrifield CA, Derrien M, van Baarlen P, Hooiveld G, Levenez F, Dore J, Dekker J, Holmes E, Claus SP, Reijngoud DJ, Kleerebezem M. (2013). The gut microbiota elicits a profound metabolic reorientation in the mouse jejunal mucosa during conventionalization. Gut. 62(9): 1306-1314.
72. El Aidy S, Derrien M, Aardema R, Hooiveld G, Richards SE, Dane A, Dekker J, Vreeken R, Levenez F, Dore J, Zoetendal EG, van Baarlen P, Kleerebezem M. (2014). Transient inflammatory-like state and microbial dysbiosis are pivotal in establishment of mucosal homeostasis during colonisation of germ-free mice. Benef Microbes. 5(1): 67-77.
73. El Aidy S, Stilling R, Dinan TG, Cryan JF. (2016). Microbiome to Brain: Unravelling the Multidirectional Axes of Communication. Adv. Exp. Med. Biol. 874: 301-336.
74. Fallani M, Young D, Scott J, Norin E, Amarri S., Adam R, Aguilera M, Khanna S, Gil A, Edwards CA, Doré J. (2010). Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 51(1): 77-84.
75. Fanaro S, Boehm G, Garssen J, Knol J, Mosca F, Stahl B, Vigi V. (2005). Galactooligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: A review. Acta Paediatrica. 94: 22-26.
76. Favier CF, de Vos WM, Akkermans AD. (2005). Development of bacterial and bifidobacterial communities in feces of newborn babies. Anaerobe. 9: 219–229.
77. Feehley T, Plunkett CH, Bao R, Choi Hong SM, Culleen E, Belda-Ferre P, et al. (2019). Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy. Nat. Med. 10.1038/s41591-018-0324-z[Epub ahead of print].
78. Feng Y, Wang Y, Wang P, Huang Y, Wang F. (2018). Short-Chain Fatty Acids Manifest Stimulative and Protective Effects on Intestinal Barrier Function Through the Inhibition of NLRP3 Inflammasome and Autophagy. Cell Physiol Biochem. 49:190–205. doi: 10.1159/000492853.
79. Fernandez L, Langa S, Martin V, Maldonado A, Jimenez E, et al. (2013). The human milk microbiota: origin and potential roles in health and disease. Pharmacol Res. 69: 1–10.
80. Ferraris L, Butel MJ, Campeotto F, Vodovar M, Rozé JC. (2012). Clostridia in premature neonates’ gut: incidence, antibiotic susceptibility, and perinatal determinants influencing colonization. PLoS One. 7: e30594. doi: 10.1371/journal.pone.0030594.
81. Ferretti P, Pasolli E, Tett A, Asnicar F, Gorfer V, Fedi S, Armanini F, Truong DT, Manara S, Zolfo M, et al. (2018). Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome. Cell Host Microbe. 24. doi: 10.1016/j.chom.2018.06.005.
82. Fitzgibbons SC, Ching YM, Yu D, Carpenter J, Kenny M, Weldon C, Lillehei C, Valim C, Horbar JD, Jaksic T. (2009). Mortality of necrotizing enterocolitis expressed by birth weight categories. Journal of Pediatric Surgery. 44(6): 1072-1076.
83. Fukui H, Xu X, Miwa H. (2018). Role of gut microbiota-gut hormone axis in the pathophysiology of functional gastrointestinal disorders. J. Neurogastroenterol. Motil. 24: 367–386. 10.5056/jnm18071.
84. Fulde M, Sommer F, Chassaing B, van Vorst K, Dupont A, Hensel M, Basic M, Klopfleisch R, Rosenstiel P, Bleich A, et al. (2018). Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition. Nature. doi: 10.1038/s41586-018-0395-5.
85. Funkhouser LJ, Bordenstein SR. (2013). Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission. PLoS Biol. 11:e1001631 10.1371/journal.pbio.1001631.
86. Garrido D, Barile D, Mills DA. (2012). A molecular basis for bifidobacterial enrichment in the infant gastrointestinal tract. Adv Nutr. 3: 415–421.
87. Geva-Zatorsky N, Sefik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. (2017). Mining the human gut microbiota for immunomodulatory organisms. Cell. 168: 928–943. 10.1016/j.cell.2017.01.022.
88. Gilbert SF. (2014). A holobiont birth narrative: the epigenetic transmission of the human microbiome. Front Genet. 5: 282.
89. Girish D. (2007). Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 369: 1614-1620.
90. Gomez de Aguero M, Ganal-Vonarburg SC, Fuhrer T, Rupp S, Uchimura Y, Li H, Steinert A, Heikenwalder M, Hapfelmeier S, Sauer U, McCoy KD, Macpherson AJ. (2016). The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science. 351(6279): 1296-1302.
91. Goodrich JK, Davenport ER, Waters JL, Clark AG, Ley RE. (2016). Crossspecies comparisons of host genetic associations with the microbiome. Science. 352: 532-535.
92. Gosalbes MJ, Llop S, Vallès Y, Moya A, Ballester F. (2013). Meconium microbiota types dominated by lactic acid or enteric bacteria are differentially associated with maternal eczema and respiratory problems in infants. Clin Exp Allergy. 43(2): 198–211.
93. Gray JW. (2007). Surveillance of infection in neonatal intensive care units. Early Hum Develop. 83: 157–163.
94. Gronlund MM. (1999). Fecal microflora in healphy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after Cesarean delivery / M.M. Gronlund, O.P. Lehtonen,E.P. Erkk et al. JPGN. 98: 19-25.
95. Grunland M, Guimonde M, Laitinen K. (2007). Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease. Clin and Experimental Allergy. 111: 1-9.
96. Guarino A, Wudy A, Basile F, Ruberto E, Buccigrossi V. (2012). Composition and roles of intestinal microbiota in children. J Matern Fetal Neonatal. Med. 25(1): 63-66.
97. Haarman M, Knol J. (2005). Quantitative real-time PCR assays to identify and quantify fecal Bifidobacterium species in infants receiving a prebiotic infant formula. Applied and Environmental Microbiology. 71(5): 2318-2324.
98. Hall B, Chesters J, Robinson A. (2011). Infantile colic: A systematic review of medical and conventional therapies. J Paediatr Child Health. 10(11): 1440–1754.
99. Hällström M, Eerola E, Vuento R, Janas M, Tammela O. (2004). Effects of mode of delivery and necrotising enterocolitis on the intestinal microflora in preterm infants. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 23(6): 463-470.
100. Hamzelou J. (2012). Babies are born dirty, with a gutful of bacteria. New Scientist. 214: 2.
101. Hardy H, Harris J, Lyon E, Beal J, Foey AD. (2013). Probiotics, Prebiotics and Immunomodulation of Gut Mucosal Defences: Homeostasis and Immunopathology. Nutrients. 5: 1869-1912.
102. Harris VC, Armah G, Fuentes S, Korpela KE, Parashar U, Victor JC, Tate J, de Weerth C, Giaquinto C, Wiersinga WJ, et al. (2017). Significant Correlation Between the Infant Gut Microbiome and Rotavirus Vaccine Response in Rural Ghana. J Infect Dis. 215: 34–41. doi: 10.1093/infdis/jiw518.
103. Hickson M, D’Souza AL, Muthu N, et al. (2007). Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ. 335(7610). – doi: https://doi.org/10.1136/bmj.39231.599815.55.
104. Hojsak I, Abdović S, Szajewska H, Milosević M, Krznarić Z, Kolacek S. (2010). Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 125(5): 1171–1177.
105. Hong PY, Lee BW, Aw M, Shek LP, Yap GC, et al. (2010). Comparative analysis of fecal microbiota in infants with and without eczema. PLoS ONE. 5: e9964. doi: 10.1371/journal.pone.0009964.
106. Hong P, Ninonuevo MR, Lee B, Lebrilla C, Bode L. (2009). Human milk oligosaccharides reduce HIV-1-gp120 binding to dendritic cell-specific ICAM3-grabbing non-integrin (DC-SIGN). Br J Nutr. 101: 482–486.
107. Hong PY, Croix JA, Greenberg E, Gaskins HR, Mackie RI. (2011). Pyrosequencing-based analysis of the mucosal microbiota in healthy individuals reveals ubiquitous bacterial groups and micro-heterogeneity. PLoS One. 6(9):e25042. doi: 10.1371/journal.pone.0025042. Epub 2011 Sep 22.
108. Hooks KB, Konsman JP, O’Malley MA. (2018). Microbiota-gut-brain research: a critical analysis. Behav. Brain Sci. [Epub ahead of print].
109. Huda MN, Lewis Z, Kalanetra KM, Rashid M, Ahmad SM, Raqib R, Qadri F, Underwood MA, Mills DA, Stephensen CB. (2014). Stool Microbiota and Vaccine Responses of Infants. Pediatrics. 134(2). doi: 10.1542/peds.2013-3937.
110. Hunt KM, Foster JA, Forney LJ, Schutte UM, Beck DL, Abdo Z, Fox LK, Williams JE, McGuire MK, McGuire MA. (2011). Characterization of the diversity and temporal stability of bacterial communities in human milk. PLoS One. 6:e21313.
111. Huurre A, Laitinen K, Rautava S, Korkeamaki M, Isolauri E. (2008). Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy. 38: 1342–1348.
112. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. (2011). Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut. 60: 49–54.
113. Indrio F, Riezzo G, Raimondi F, Bisceglia M, Cavallo L, Francavilla R. (2008). The effects of probiotics on feeding tolerance, bowel habits, and gastrointestinal motility in preterm newborns. J Pediatr. 152(6): 801–806.
114. Isolauri E, Kalliomaki M, Laitinen K, Salminen S. (2008). Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des. 14: 1368–1375.
115. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, et al. (2014). Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut: 63: 559–566.
116. Jeurink PV, van Bergenhenegouwen J, Jimnez E, Knippels LMJ, Fernndez L, Garssen J, Knol J, Rodrguez JM, Martn R. (2013). Human milk: a source of more life than we imagine. Beneficial Microbes. 4(1): 17-30.
117. Jiang X, Huang P, Zhong W, Tan M, Farkas T, Morrow AL, Newburg DS, Ruiz-Palacios GM, Pickering LK. (2004). Human milk contains elements that block binding of noroviruses to human histo-blood group antigens in saliva. J Infect Dis. 190: 1850–1859.
118. Jiménez E, Fernández L, Marín ML, Martín R, Odriozola JM, et al. (2005). Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section. Current Microbiology: 51: 270–274.
119. Jiménez E, Delgado S, Maldonado A, et al. (2008). Staphylococcus epidermidis: A differential trait of the fecal microbiota of breast-fed infants. BMC Microbiology. 8(10): 143.
120. Johansson MA, SjogrenYM, Persson JO, Nilsson C, Sverremark-Ekstrom E. (2011). Early colonization with a group of Lactobacilli decreases the risk for allergy at five years of age despite allergic heredity. PLoS ONE. 6: e23031. doi: 10.1371.
121. Johansson ME, Larsson JM, Hansson GC. (2011). The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions. Proc Natl Acad Sci USA. 108(1): 4659-4665.
122. Johnson K. (2014). Probiotics in Pregnancy, Lactation Reduce Dermatitis. Medscape Medical News. http://www.medscape.com/viewarticle/835445.
123. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO. (2011). Probiotics for the preventions of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 9(11):CD004827.
124. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. (2001). Probiotics in primary prevention of atopic disease: A randomised placebo-controlled trial. Lancet. 357: 1076–1079.
125. Kalliomaki M. (2003). Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 361 (9372): 1869–1871.
126. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. (2007). Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin Immunol. 119: 1019–1021.
127. Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. (2008). Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr. 87(3): 534-538.
128. Kang DW, Adams J, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J, McDonough-Means S, Krajmalnik-Brown R. (2019). Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Scientific reports. 9(1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-42183-0.
129. Keles S, Artac H, Kara R, Gokturk B, Ozen A, Reisli I. (2010). Transient hypogammaglobulinemia and unclassified hypogammaglobulinemia: ‘similarities and differences’. Pediatr Allergy Immunol. 21(5): 843-851.
130. Kelly D, Conway S, Aminov R. (2005). Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation. Trends in Immunology. 26(6): 326–333.
131. Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. (2015). Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. – 2015. 9: 392.
132. Kim JY, Kwon JH, Ahn SH, Lee SI, Han YS, Choi YO, Lee SY, Ahn KM, Ji GE. (2010). Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Allergy Immunol. 21(2 Pt 2): 386–393.
133. Kim YG, Sakamoto K, Seo SU, Pickard JM, Gillilland MG, Pudlo NA, et al. (2017). Neonatal acquisition of Clostridia species protects against colonization by bacterial pathogens. Science. 356: 315–319. 10.1126/science.aag2029.
134. Klaassens ES, de Vos WM, Vaughan EE. (2007). Metaproteomics approach to study the functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol. 73(4): 1388-1392.
135. Kleerebezem M, Binda S, Bron PA, Gross G, Hill C, van Hylckama Vlieg JE, et al. (2018). Understanding mode of action can drive the translational pipeline towards more reliable health benefits for probiotics. Curr Opin Biotechnol. 56: 55–60. 10.1016/j.copbio.2018.09.007.
136. Knights D, Silverberg MS, Weersma RK, Gevers D, Dijkstra G, Huang H, Tyler AD, van Sommeren S, Imhann F, Stempak JM, et al. (2014). Complex host genetics influence the microbiome in inflammatory bowel disease. Genome Med. 6: 107. doi: 10.1186/s13073-014-0107-1. eCollection 2014.
137. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J. (2011). Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci USA. 108: 14578–4585.
138. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L, Rombouts FM, et al. (2008). The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxicillin. American Journal of Gastroenterology. 103: 178–189.
139. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. (2008). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics. 121: 850–856.
140. Korpela K, Salonen A, Vepsäläinen O, Suomalainen M, Kolmeder C, Varjosalo M, et al. (2018). Probiotic supplementation restores normal microbiota composition and function in antibiotic-treated and in caesarean-born infants. Microbiome. 6:182. 10.1186/s40168-018-0567-4.
141. Kotiranta-Ainamo A, Rautonen J, Rautonen N. (2004). Imbalanced cytokine secretion in newborns. Biol Neonate. 85(1): 55-60.
142. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T, Kuitunen M. (2007). Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 119: 192–198.
143. Kunz C, Rudloff S, Baier W, Klein N, Strobel S. (2000). Oligosaccharides in human milk: Structural, functional, and metabolic aspects. Annu Rev Nutr. 20: 699–722.
144. Kurmann JA, Rasic JL. (1988). Fermented milks. Scince and technology. Bulletin of the international dairy federation. 227: 237–260.
145. LaTuga MS, Ellis JC, Cotton CM, Goldberg RN, Wynn JL. (2011). Beyond bacteria: a study of the enteric microbial consortium in extremely low birth weight infants. PLoS One. 6(12): e27858.doi: 10.1371/journal.pone.0027858.
146. Law BJ, Urias BA, Lertzman J, Robson D, Romance L. (1989). Is Ingestion of Milk-Associated Bacteria by Premature Infants Fed Raw Human Milk Controlled by Routine Bacteriologic Screening? J Clin Microbiol. 27(7): 1560–1566.
147. Lawrence G, Tudehope D, Baumann K, et al. (2001). En¬teral human IgG for prevention of necrotising enterocolitis: a placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 357(9274): 2090-2094.
148. Lawrence RM, Pane CA. (2007). Human breast milk: current concepts of immunology and infectious diseases. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 37: 7–36.
149. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, et al. (2013). Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 500(7464): 541-546.
150. Lederberg J. (1998). Plasmid (1952-1997). Plasmid. 39: 1-9.
151. Lee JH, O’Sullivan DJ. (2010). Genomic Insights into Bifidobacteria. Microbiol Mol Biol Rev. 74(3): 378–416.
152. Léké A, Romond MB, Mullié C. (2007). Insights in the Human Bifidobacterial Flora Through Culture-Dependent and Independent Techniques. Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology. 2: 758-765.
153. Lesman-Movshovich E, Lerrer B, Gilboa-Garber N. (2003). Blocking of Pseudomonas aeruginosa lectins by human milk glycans. Can J Microbiol. 49: 230–235.
154. Lewis ZT, Totten SM, Smilowitz JT, Popovic M, Parker E, Lemay DG, Van Tassell ML, Miller MJ, Jin YS, German JB, et al. (2015). Maternal fucosyltransferase 2 status affects the gut bifidobacterial communities of breastfed infants. Microbiome. 3: 13. doi: 10.1186/s40168-015-0071-z. eCollection 2015.
155. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. (2009). Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 124(2): 172–179.
156. Li M, Wang M, Donovan SM. (2014). Early Development of the Gut Microbiome and Immune-Mediated Childhood Disorders. Semin Reprod Med. 32: 74–86.
157. Lin HC, Su BH, Chen AC. (2005). Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 115(1): 1-4.
158. Liu XL, Li ML, Ma WX, Xia SL, Xu BL. (2013). Clinical trial on the prevention of diarrhea by oral BIFICO for infants aged 1-6 years. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 27(4): 277–279.
159. Madan JC, Salari RC, Saxena D, Davidson L, O’Toole GA. (2012). Gut microbial colonisation in premature neonates predicts neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 97(6): 456–462.
160. Madianos PN, Bobetsis YA, Offenbacher S. (2013). Adverse pregnancy outcomes (APOs) and periodontal disease: pathogenic mechanisms. J Periodontol. 84: 170–180.
161. Magne F, Abély M, Boyer F, Morville P, Pochart P, et al. (2006). Low species diversity and high interindividual variability in faeces of preterm infants as revealed by sequences of 16S rRNA genes and PCR-temporal temperature gradient gel electrophoresis profiles. FEMS Microbiol Ecol. 57: 128-138.
162. Martin R, Heilig HG, Zoetendal EG, Jiménez E, Fernández L, Smidt H, Rodríguez JM. (2007). Cultivation-independent assessment of the bacterial diversity of breast milk among healthy women. Res Microbiol. 158: 31–37.
163. Makhoul IR, Bental Y, Weisbrod M, Sujov P, Lusky A, Reichman B. (2007). Candida versus bacterial late-onset sepsis in very low birth weight infants in Israel: a national survey. J Hosp Infect. 65: 237–243.
164. Makino H, Kushiro A, Ishikawa E, Kubota H, Gawad A, Sakai T, et al. (2013). Mother-to-infant transmission of intestinal bifidobacterial strains has an impact on the early development of vaginally delivered infant’s microbiota. PLoS ONE. 8:e78331 10.1371/journal.pone.0078331.
165. Manzoni P, Pedicino R, Stolfi I, Decembrino L, Castagnola E, Pugni L. (2004). The Neonatal Fungal Infections Task Force of the Italian Neonatology Society. Criteri per una corretta Diagnosi delle Infezioni Fungine Sistemiche Neonatali in TIN: i suggerimenti della Task Force per le Infezioni Fungine Neonatali del G.S.I.N. Pediatr Med Chir. 26(2): 89–95.
166. Marcobal A, Sonnenburg J. (2012). Human milk oligosaccharide consumption by intestinal microbiota. Clin Microbiol Infect. 18: 12–15.
167. Martin RI. (2003). Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut / R.I. Martin, S.H. Langa, C.F. Reviriego. J Pediatrics. 143, 6: 754-758.
168. Martin RI. (2005). Probiotic potential of 3 Lactobacilli strains isolated from breast milk / R.I. Martin,M.G. Olivares, M.R. Martin. J Hum Lact. 21, l: 351-365.
169. Matsuki S, Ozaki E, Shozu M, et al. (2005). Colonization by Clostridium difficile of neonates in a hospital, and infants and children in three day-care facilities of Kanazawa. Japan Int Microbiol. 8 (1): 43-48.
170. Matsumoto M, Ishige A, Yazawa Y, Kondo M, Muramatsu K, Watanabe K. (2012). Promotion of intestinal peristalsis by Bifidobacterium spp. Capable of hydrolysis sennosides in mice. PLoS One. 7: e31700.
171. Maurice CF, Haiser HJ, Turnbaugh PJ. (2013). Xenobiotics shape the physiology and gene expression of the active human gut microbiome. Cell. 152: 39-50.
172. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD, Weaver CT. (2012). Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature. 489: 231–241.
173. Mazmanian SK, Lui C, Tzianaboz AO, Kasper DL. (2005). An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 122: 107–118.
174. Mbakwa CA, Hermes GDA, Penders J, Savelkoul PHM, Thijs C, Dagnelie PC, Mommers M, Zoetendal EG, Smidt H, Arts ICW. (2018). Gut Microbiota and Body Weight in School-Aged Children: The KOALA Birth Cohort Study. Obesity (Silver Spring). doi: 10.1002/oby.22320.
175. Mercenier A, Pavan S, Pot B. (2003). Probiotics as biotherapeutic agents: present knowledge and future prospects. Curr Pharm Des. 9(2): 175-191.
176. Mikkelsen HB, Garbarsch C, Tranum-Jensen J, Thuneberg L. (2004). Macrophages in the small intestinal muscularis externa of embryos, newborn and adult germ-free mice. J Mol Histol. 35(4): 377-387.
177. Mohammadkhah AI, Eoin Simpson B, Patterson SG, Ferguson JF. (2018). Development of the Gut Microbiome in Children, and Lifetime Implications for Obesity and Cardiometabolic Disease Children (Basel). 5(12): 160. doi: 10.3390/children5120160.
178. Moles L, Gómez M, Heilig H, Bustos G, Fuentes S. (2013). Bacterial Diversity in Meconium of Preterm Neonates and Evolution of Their Fecal Microbiota during the First Month of Life. PLoS ONE. 8(6): 669-686.
179. Morrow AL. (2005). Human-milk glyeans that inhibit pathogenbinding protect breastfeeding infants against infectious diarrhea / AL Morrow, GM Ruiz-Palacios, XL Jiang, DS Newburg. J Nutr. 135: 1304-1307.
180. Mshvildadze M, Neu J, Shuster J, Theriaque D, Li N. (2010). Intestinal microbial ecology in premature infants assessed with non-culture-based techniques. J Pediatr. 156: 20–25.
181. Nelson DE, Dong Q, Van der PB, et al. (2012). Bacterial communities of the coronal sulcus and distal urethra of adolescent males. PLoS ONE. 7: e36298.
182. Neu J, Walker WA. (2011). Medical Progress: Necrotizing Enterocolitis. New England Journal of Medicine. 364(3): 255-264.
183. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. (2011). Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol Motil.: 23: 255–264.
184. Newburg DS., Walker WA. (2007). Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res. 61(1): 2-8.
185. Nicolini G, Sperotto F, Esposito S. (2014). Combating the rise of antibiotic resistance in children. Minerva Pediatr. 66: 31–39.
186. Niers L, Martin R, Rijkers G, Sengers F, Timmerman H, van Uden NN, Smidt H, Kimpen J, Hoekstra M. (2009). The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the PandA study). Allergy. 64: 1349–1358.
187. Oliveri S, Trovato L, Betta P, Romeo MG, Nicoletti G. (2008). Experience with the Platelia Candida ELISA for the diagnosis of invasive candidosis in neonatal patients. Clin Microbiol Infect. 14: 377–397.
188. O’Sullivan A, Farver M, Smilowitz JT. (2015). The Influence of Early Infant-Feeding Practices on the Intestinal Microbiome and Body Composition in Infants. Nutr Metab Insights. 8(1): 1–9.
189. Ouwehand A, Isolauri E, Salminen S. (2002). The role of intestinal microflora for development of the immune system in early childhood. Eur J Nutr. 41, l: 132-137.
190. Ouwehand AC, Isolauri E, He F, Hashimoto H, Benno Y, Salminen S. (2001). Differences in Bifidobacterium flora composition in allergic and healthy infants. J Allergy Clin Immunol. 108(1):144-145.
191. Palmer C, Bik EM., DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. (2007). Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 5: e177. doi: 10.1371/journal.pbio.0050177.
192. Pammi M, Cope J, Tarr PI, Warner BB, Morrow AL, Mai V, Gregory KE, Kroll JS, McMurtry V, Ferris M.J, et al. (2017). Intestinal dysbiosis in preterm infants preceding necrotizing enterocolitis: A systematic review and meta-analysis. Microbiome. 5:31. doi: 10.1186/s40168-017-0248-8.
193. Pannaraj PS. et al. (2017). Association between breast milk bacterial communities and establishment and development of the infant gut microbiome. JAMA Pediatr. 171: 647-654.
194. Patel RM, Underwood MA. (2018). Probiotics and necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg. 27: 39–46. 10.1053/j.sempedsurg.2017.11.008.
195. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, et al. (2000). Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Prac. 54(9): 568–571.
196. Penders J, Stobberingh EE, van den Brandt PA, Thijs C. (2007). The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 62(11): 1223–1236.
197. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, Adams H, van Ree R, Stobberingh EE. (2007). Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 56(5): 661-667.
198. Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, van den Brandt PA, Stobberingh EE. (2006). Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics. 118(2) 511-521.
199. Perez PE. (2007). Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells? / PE Perez, JK Dore, MV Ledere, et al. Pediatrics. 6:724-732.
200. Perez-Muñoz ME, Arrieta MC, Ramer-Tait AE, Walter J. (2017). A critical assessment of the “sterile womb” and “in utero colonization” hypotheses: implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome. 5: 48. DOI: 10.1186/s40168-017-0268-4.
201. Pettoello MM, et al. (1989). Lactose malabsorption in children with symptomatic giardia Lambiainfection: feasibility of yoghurt supplementation. J Pediat Gastroentero. 9: 295–300.
202. Phavichitr N, Puwdee P, Tantibhaedhyangkul R. (2013). Cost-benefit analysis of the probiotic treatment of children hospitalized for acute diarrhea in Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 44(6): 1065–1071.
203. Phadke SM, Deslouches B, Hileman SE, Montelaro RC, Wiesenfeld HC, Mietzner TA. (2005). Antimicrobial peptides in mucosal secretions: the importance of local secretions in mitigating infection. J Nutr. 135: 1289–1293.
204. Plummer SF, Garaiova I, Sarvotham T, et al. (2005). Effect of probiotics on the composition of the intestinal microbiota following antibiotic therapy. Int J Antimicrob Agents. 26: 69–74.
205. Praveen P, Jordan F, Priami C, Morine MJ. (2015). The role of breast-feeding in infant immune system: a systems perspective on the intestinal microbiome. Microbiome. doi: 10.1186/s40168-015-0104-7.
206. Prince AL, Ma J, Kannan PS, Alvarez M, Gisslen T, Harris RA, Sweeney EL, Knox CL, Lambers DS, Jobe AH, et al. (2016). The placental membrane microbiome is altered among subjects with spontaneous preterm birth with and without chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol. 214: 627.e1–627.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.193.
207. Probiotic in children (2016) / Ed. M Manfredi and GL de’Angelis. – New York: Nova Science Publishers Inc: 352.
208. Quigley EMM, Pot B, Sanders ME. (2018). ‘Brain fogginess’ and D-lactic acidosis: probiotics are not the cause. Clin Transl Gastroenterol. 9:187. 10.1038/s41424-018-0057-9.
209. Rao SSC, Rehman A, Yu S, Andino NM. (2018). Brain fogginess, gas and bloating: a link between SIBO, probiotics and metabolic acidosis. Clin Transl. Gastroenterol. 9:162. 10.1038/s41424-018-0030-7.
210. Rather IA, Bajpai VK, Kumar S, Lim J, Paek WK, Park YH. (2016). Probiotics and Atopic Dermatitis: An Overview. Front Microbiol. 7: 507. doi: 10.3389/fmicb.2016.00507.
211. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. (2002). Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol. 109(1): 119–121.
212. Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. (2006). Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatr Res. 60: 221–224.
213. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. (2009). Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy – a randomized, double-blind, placebo-controlled studi. Br J Nutr. 101: 1722-1726.
214. Robertson RC, Manges AR, Finlay BB, Prendergast AJ. (2019). The Human Microbiome and Child Growth – First 1000 Days and Beyond. Trends Microbiol. 27(2): 131-147. doi: 10.1016/j.tim.2018.09.008.
215. Romeo MG, Romeo DM, Trovato L, Oliveri S, Palermo F, Cota F, Betta P. (2011). Role of probiotics in the prevention of the enteric colonization by Candida in preterm newborns: incidence of late-onset sepsis and neurological outcome. J Perinatol. 31(1): 63-69.
216. Rosberg-Cody E, Ross RP, Hussey S, Ryan CA, Murphy BP, Fitzgerald GF, Devery R, Stanton C. (2004). Mining the microbiota of the neonatal gastrointestinal tract for conjugated linoleic acid-producing bifidobacteria. Appl Environ Microbiol. 70(8): 4635-4641.
217. Rougé C, Piloquet H, Butel MJ, Berger B, Rochat F. (2009). Oral supplementation with probiotics in very-low-birth-weight preterm infants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 89: 1828–1835.
218. Rougé C, Goldenberg O, Ferraris L, Berger B, Rochat F. (2010). Investigation of the intestinal microbiota in preterm infants using different methods. Anaerobe. 16: 362–370.
219. Sanctuary MR, Kain JN, Chen SY, Kalanetra K, Lemay DG, Rose DR, et al. (2019) Pilot study of probiotic/colostrum supplementation on gut function in children with autism and gastrointestinal symptoms. PLoS ONE. 14(1): e0210064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210064
220. Satokari R, Gronroos T, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E. (2009). Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta. Lett Appl Microbiol. 48: 8–12.
221. Saran S, Gopalan S, Krishna TP. (2002). Use of fermented foods to combat stunting and failure to thrive. Nutrition. 18: 393–396.
222. Saulnier DMA, Spinler JK, Gibson GR, Versalovic J. (2009). Mechanisms of probiosis and prebiosis: considerations for enhanced functional foods. Current Opinion in Biotechnology. 20(2): 135-141.
223. Savidge TC. (2016). Epigenetic regulation of enteric neurotransmission by gut bacteria. Front. Cell. Neurosci. 9:503. 10.3389/fncel.2015.00503.
224. Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R. (2007). Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. 119(1): 124–130.
225. Sazawal S, Dhingra U, Hiremath G, Sarkar A, Dhingra P, Dutta A, Verma P, Menon VP, Black RE. (2010). Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One: 5(8): e12164.
226. Schirmer M, Franzosa EA, Lloyd-Price J, McIver LJ, Schwager R, Poon TW. (2018). Dynamics of metatranscription in the inflammatory bowel disease gut microbiome. Nat Microbiol. 3: 337–346. 10.1038/s41564-017-0089-z.
227. Schnorr SL, Sankaranarayanan K, Lewis CMJr, Warinner C. (2016). Insights into human evolution from ancient and contemporary microbiome studies. Curr Opin Genet Dev. 41: 14-26.
228. Schwiertz A, Gruhl B, Löbnitz M, Michel P, Radke M, Blaut M. (2003). Development of the intestinal bacterial composition in hospitalized preterm infants in comparison with breast-fed, full-term infants. Pediatr Res. 54(3): 393-399.
229. Sela DA, Mills DA. (2010). Nursing our microbiota: molecular linkages between bifidobacteria and milk oligosaccharides. Trends Microbiol. 18(7): 298–307.
230. Shaw S, Blanchard J, Bernstein C. (2010). Association between the use of antibiotics in the first year of life and pediatric inflammatory bowel disease Am J Gastroenterol. 105: 2687-2692.
231. Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen N, Salo E, Vesikari T. (1997). Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J. 16: 1103 -1107.
232. Shreiner A, Huffnagle GB, Noverr MC. (2008). The Microflora Hypothesis of allergic disease. Adv Exp Med Biol. 635: 113–134.
233. Siggers RH, Siggers J, Thymann T, Boye M, Sangild PT. (2011). Nutritional modulation of the gut microbiota and immune system in preterm neonates. J Nutr Biochem. 22: 511–521.
234. Smilowitz JT, Lebrilla CB, Mills DA, German JB, Freeman SL. (2014). Breast milk oligosaccharides: structure-function relationships in the neonate. Annu Rev Nutr. 34: 143-169.
235. Sommer F, Bäckhed F. (2013). The gut microbiota – masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 11(4): 227-238.
236. Stinson LF, Boyce MC, Payne MS, Keelan JA. (2019). The Not-so-Sterile Womb: Evidence That the Human Fetus Is Exposed to Bacteria Prior to Birth. Front Microbiol. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01124.
237. Szajewska H, Mrukowicz JZ. (2005). Use of probiotics in children with acute diarrhea. Pediatr Drugs. 7(2): 111-122.
238. Szajewska H, Skórka A, Ruszczyński M, Gieruszczak-Białek D. (2013). Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children – updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 38(5): 467–476.
239. Tazi–Makhasassi L. (1985). Apport d’une argile naturelle, la Smectite, un complement de la rehydratation orale dans le traitement de l’diarrhee aiguede l’enfant. 16 eme Congres de l’Union des Societes de Pediatrie du Moyen–Orient et de la mediterranee Marakech 21–23 nov. 1985.
240. Taylor AL. (2007). Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 119(1): 184–191.
241. Thormar H, Hilmarsson H. (2007). The role of microbicidal lipids in host defense against pathogens and their potential as therapeutic agents. Chem Phys Lipids. 150: 1–11.
242. Timmerman HM, Koning G, Mulder L, et al. (2004). Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 96 (3): 219–233.
243. Tong JL, Ran ZH, Shen J, et al. (2007). Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 25: 155–168.
244. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser–Liggett CM, Knight R, Gordon JI. (2007). The human microbiome project. Nature. 449(7164): 804–810.
245. Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, Tigchelaar EF, Wang J, Tito RY, et al. (2019). The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol. 10.1038/s41564-018-0337-x.
246. Van Baarlen P, Troost FJ, van Hemert S, van der Meer C, de Vos WM, de Groot PJ, Hooiveld GJEJ, Brummer RM, Kleerebezem M. (2009). Differential NF-κB pathways induction by Lactobacillus plantarumin the duodenum of healthy humans correlating with immune tolerance. Proc Natl Acad Sci USA. 106: 2371–2376.
247. Velilla PA, Rugeles MT, Chougnet CA. (2006). Defective antigen-presenting cell function in human neonates. Clin Immunol. 121(3): 251-259.
248. Vendt N, Grunberg H, Tuure T, Malminiemi O, Wuolijoki E, Tillmann V, Sepp E, Korpela R. (2006). Growth during the first 6 months of life in infants using formula enriched with Lactobacillus rhamnosus GG: double-blind, randomized trial. J Hum Nutr Diet. 19: 51–58.
249. Verhasselt V. (2010). Oral tolerance in neonates: from basics to potential prevention of allergic disease. Mucosal Immunol. 3(4). 326-333.
250. Villena J, Salva S, Núñez M, Corzo J, Tolaba R, Faedda J, et al. (2012). Probiotics for everyone! The novel immunobiotic Lactobacillus rhamnosus CRL1505 and the beginning of Social Probiotic Programs in Argentina. Int J Biotechnol Wellness Ind. 1: 189–198.
251. Vitetta L, Briskey D, Alford H, Hall S, Coulson S. (2014). Probiotics, prebiotics and the gastrointestinal tract in health and disease. Inflammopharmacology. 22(3): 135-154.
252. Vitetta L, Coulson S, Thomsen M, Nguyen T, Hall S. (2017). Probiotics, D-Lactic acidosis, oxidative stress and strain specificity. Gut Microbes. 8: 311–322. 10.1080/19490976.2017.1279379.
253. Voreades N, Kozil A, Weir TL. (2014). Diet and the development of the human intestinal microbiome. Front Microbiol. 5: 494.
254. Wandro S, Osborne S, Enriquez C, Bixby C, Arrieta A, Whiteson K. (2018). The microbiome and metabolome of preterm infant stool are personalized and not driven by health outcomes, including necrotizing enterocolitis and late-onset sepsis. mSphere. 3: e104-18. 10.1128/mSphere.00104-18.
255. Wang Y, Hoenig JD, Malin KJ, Qamar S, Petrof EO. (2009). 16S rRNA gene-based analysis of fecal microbiota from preterm infants with and without necrotizing enterocolitis. ISME J. 3: 944–954.
256. Wang S, Harvey L, Martin R, et al. (2018). Targeting the gut microbiota to influence brain development and function in early life. Neurosci Biobehav Res. 95:191-201.
257. Wei B, Wingender G, Fujiwara D, Chen DY, McPherson M, Brewer S, Borneman J, Kronenberg M, Braun J. (2010). Commensal microbiota and CD8+ T cells shape the formation of invariant NKT cells. J Immunol. 184(3): 1218-1226.
258. Weiss GA, Hennet T. (2017). Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol Life Sci. 74: 2959–2977.
259. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. (2005). Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics.115(1): 5-9.
260. West CE, Hammarstrom ML, Hernell O. (2009). Probiotics during weaning reduce the incidence of eczema. Pediatr. Allergy Immunol.20(5): 430–437.
261. Westerbeek EAM, van den Berg A, Lafeber HN, Knol J, Fetter WPF, van Elburg RM. (2006). The intestinal bacterial colonisation in preterm infants: A review of the literature. Clinical Nutrition. 25(3): 361-368.
262. Whiteman H. (2014). Placenta ‘not a sterile environment’, study suggests. Medical News Today. // http://www.bodyecology.com/…/what-pregnant-women-ne.
263. Wickens KL, Crane J, Kemp TJ, Lewis SJ, D’Souza WJ, Sawyer GM, Stone ML, Tohill SJ, Kennedy JC, Slater TM, et al. (1999). Family size, infections, and asthma prevalence in New Zealand children. Epidemiology. 10: 699–705.
264. Wickens K, Ingham T, Epton M, Pattemore P, Town I, Fishwick D, Crane J. (2008). The association of early life exposure to antibiotics and the development of asthma, eczema and atopy in a birth cohort: Confounding or causality? Clin Exp Allergy. 38: 1318–1324.
265. Woo SI, Kim JY, Lee YJ, Kim NS, Hahn YS. (2010). Effect of Lactobacillus sakei supplementation in children with atopic eczema-dermatitis syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 104: 343–348.
266. Woodgate P, Cooke L, Webster H. (2005). Medical therapy for infantile colic. Cochrane Database Syst Rev. 4: 43-82.
267. Wu KG, Li TH, Peng HJ. (2012). Lactobacillus salivarius plus fructo-oligosaccharide is superior to fructo-oligosaccharide alone for treating children with moderate to severe atopic dermatitis: a double-blind, randomized, clinical trial of efficacy and safety. Br J Dermatol. 166: 129–136.
268. Yan J, Herzog JW, Tsang K, Brennan CA, Bower MA, Garrett WS. (2016). Gut microbiota induce IGF-1 and promote bone formation and growth. Proc Nat Acad. Sci USA. 113: E7554–E7563. 10.1073/pnas.1607235113.
269. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L. (2015). Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 161: 264–276. 10.1016/j.cell.2015.02.047.
270. Yamamoto-Hanada K, Yang L, Narita M, Saito H, Ohya Y. (2017). Influence of antibiotic use in early childhood on asthma and allergic diseases at age 5. Ann Allergy Asthma Immunol.119: 54–58. doi: 10.1016/j.anai.2017.05.013.
271. Yamashiro Y, Nagata S. (2010). Beneficial microbes for premature infants, and children with malignancy undergoing chemotherapy. Benef. Microbes. 1(4): 357-365.
272. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 486: 222-227.
273. Yolken RH, Peterson JA, Vonderfecht SL, Fouts ET, Midthun K, Newburg DS. (1992). Human milk mucin inhibits rotavirus replication and prevents experimental gastroenteritis. J Clin Invest. 90: 1984–1991.
274. Zelaya H, Alvarez S, Kitazawa H, Villena J. (2016). Respiratory Antiviral Immunity and Immunobiotics: Beneficial Effects on Inflammation-Coagulation Interaction during Influenza Virus Infection. Front Immunol. 7: 633. doi: 10.3389/fimmu.2016.00633.
275. Zeng MY, Cisalpino D, Varadarajan S, Hellman J, Warren HS, Cascalho M. (2016). Gut microbiota-induced immunoglobulin G controls systemic infection by symbiotic bacteria and pathogens. Immunity. 44: 647–658. 10.1016/j.immuni.2016.02.006.
276. Zhang J, Ouyang H, Zhu HB, Zhu H, Lin X, Co E. (2006). Development of gastric slow waves and effects of feeding in pre-term and full-term infants. Neurogastroent Motil. 18: 284-291.
277. Zhang Y, Brady A, Jones C, Song Y, Darton TC, Jones C, et al. (2018). Compositional and functional differences in the human gut microbiome correlate with clinical outcome following infection with wild-type Salmonella enterica serovar Typhi. mBio. 9: e686-18. 10.1128/mBio.00686-18.
278. Zhu CS, Grandhi R, Patterson TT, Nicholson SE. (2018). A Review of Traumatic Brain Injury and the Gut Microbiome: Insights into Novel Mechanisms of Secondary Brain Injury and Promising Targets for Neuroprotection. Brain Sci. 8: 113. doi: 10.3390/brainsci8060113.
279. Zimmermann P, Curtis N. (2018). The influence of the intestinal microbiome on vaccine responses. Vaccine. 36: 4433–4439.
280. Zivkovic AM, German JB, Lebrilla CB, Mills DA. (2011). Human milk glycobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota. PNAS. 108(1): 4653-4658.
281. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, et al. (2018). Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features. Cell. 174: 1388–1405.
282. Zoppi G, Cinquetti M, Benini A, Bonamini E, Minelli E. (2001). Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr. Therap. Res. 62: 418–435.

1. Крамарев СА, Янковский ДС, Дымент ГС. (2007). Антибиотико-ассоциированные диареи у детей с инфекционными заболеваниями и возможности их профилактики. Современная педиатрия. 4(17): 157–161.
2. Крамарев СА, Выговская ОВ, Янковский ДС, Дымент ГС. (2013). Опыт применения мультипробиотика «Симбитер» в клинике детских инфекций. Cовременная педиатрия. 4(52): 1-7.
3. Лукьянова ЕМ, Янковский ДС, Антипкин ЮГ, Дымент ГС. (2005). К вопросу о поликомпонентности пробиотиков. Здоровье женщины. 3(23): 186–194.
4. Лукьянова ЕМ, Янковский ДС, Дымент ГС, Антипкин ЮГ, Бережной ВВ, Шунько ЕЕ, Крамарев СА. (2005). Некоторые замечания относительно тактики использования пробиотиков в неонатологии и педиатрии. Современная педиатрия. 3 (8): 230–240.
5. Отт ВД, Марушко ТЛ, Тутченко ЛІ, Муквіч ОМ. (2004). Системні порушення мікробіоценозу, їх профілактика та лікування із застосуванням мультикомпонентних пробіотиків у вагітних, годуючих матерів і дітей // Мат. Міжнарод. науково-практ. конф. „Пробіотики ХХІ століття. Біологія. Медицина. Практика”. Тернопіль, 2004: 127-132.
6. Широбоков ВП, Янковський ДС, Димент ГС. (2012). Світ глин і здоров’я людини Світогляд. 2(34): 6-17.
7. Широбоков ВП, Янковский ДС, Дымент ГС. (2011). Биоэтические проблемы использования пробиотиков в медицине // Сб. трудов IV Национального конгресса по биоэтике. – Киев: 123-128.
8. Широбоков ВП, Янковский ДС, Дымент ГС. (2010). Новые стратегии в области создания и клинического использования пробиотиков. Вісник фармакології та фармації. 2: 18-30.
9. Широбоков ВП, Янковский ДС, Дымент ГС. (2015). Создание оздоровительных средств нового поколения на основе смектита. Врачебное дело. 1(2): 3-9.
10. Шунько ЕЕ, Янковский ДС, Дымент ГС. (2003). Новый взгляд на формирование эндомикроэкологического статуса у новорожденных детей. Журнал практичного лікаря. 1: 54-61.
11. Шунько ЕЕ, Янковский ДС, Дымент ГС, Краснова ЮЮ. (2004). Проблемные вопросы микроэкологии и антибактериальной терапии новорожденных с перинатальной патологией. Здоровье женщины. 4(20): 171-177.
12. Янковский ДС, Дымент ГС. (2005). Эра пробиотиков. Противоречия, проблемы, дискуссии. Колега. 3–4.
13. Янковский ДС, Дымент ГС. (2007). Пробиотическая оптимизация первичного формирования нормальных биоценозов в неонатальном возрасте – залог предупреждения дисбиозов. Репродуктивное здоровье женщины. 3: 192–199.
14. Янковский ДС, Дымент ГС. (2007). Улучшение репродуктивного здоровья женщины путем оптимизации микроэкологии пищеварительного и урогенитального тракта. Репродуктивное здоровье женщины. 3: 148–154.
15. Янковский ДС, Дымент ГС. (2008). Микрофлора и здоровье человека. Киев: Червона Рута-Турс: 552.
16. Янковский ДС, Широбоков ВП, Моисеенко РА, Волосовец АП, Кривопустов СП Дымент ГС. (2010). Дисбиозы и современные подходы к их профилактике. Современная педиатрия. 3(31): 143-151.
17. Янковский ДС, Широбоков ВП, Дымент ГС. (2011). Интегральная роль симбиотической микрофлоры в физиологии человека. Киев: Червона Рута-Турс: 169.
18. Янковский ДС, Антипкин ЮГ, Дымент ГС, Знаменская ТК, Шунько ЕЕ, Давыдова ЮВ. (2015). Микробная экология новорожденных: особенности формирования микробиома и профилактика его нарушений. Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. 5, 2: 93-105.
19. Янковский ДС, Широбоков ВП, Дымент ГС. (2017). Микробиом – Киев: ФЛП Верес О.И.: 640.
20. Aagaard K, Ma J, Antony KM, Ganu R, Petrosino J, Versalovic J. (2014).The Placenta Harbors a Unique Microbiome. Sci. Transl. Med. 6: 237-265.
21. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Bjorksten B, Engstrand L, Jenmalm MC. (2012). Low diversity of the gut microbiota in infants with atopic eczema. J. Allergy Clin. Immunol. 129: 434–440.
22. Alfaleh K, Bassler D. (2011). Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. (3):CD005496.
23. Allen SJ, Wareham K, Wang D, Bradley C, Hutchings H, Harris W, Dhar A, Brown H, Foden A, Gravenor MB, Mack D. (2013). Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 382(9900): 1249-1257.
24. Allen-Blevins CR, Sela DA, Hinde K. (2015). Milk bioactives may manipulate microbes to mediate parent–offspring conflict. Evol. Med. Public Health. 2015: 106-121.
25. Angeloni S, Ridet JL, Kusy N, Gao H, Crevoisier F, Guinchard S, Kochhar S, Sigrist H, Sprenger N. (2005). Glycoprofiling with micro-arrays of glycoconjugates and lectins. Glycobiology. 15: 31–41.
26. Applegate JA, Fischer Walker CL, Ambikapathi R, Black RE. (2013). Systematic review of probiotics for the treatment of community-acquired acute diarrhea in children. BMC Public Health. 13(3):16. doi: 10.1186/1471-2458-13-S3-S16.
27. Arboleya S, Binetti A, Salazar N, Fernandez N, Solis G, Hernandez-Barranco A, Margolles A, de los Reyes-Gavilan CG, Gueimonde M. (2012). Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. Fems Microbiology Ecology. 79(3): 763-772.
28. Arboleya S, Watkins C, Stanton C, Ross RP. (2016). Gut Bifidobacteria Populations in Human Health and Aging. Front. Microbiol. 19: http://dx.doi.org/10.3389/fmicb.2016.01204.
29. Avershina E, Storrø O, Øien T, Johnsen R, Pope P, Rudi K. (2014). Major faecal microbiota shifts in composition and diversity with age in a geographically restricted cohort of mothers and their children. FEMS Microbiol. Ecol. 87: 280–290.
30. Azad MB, Moossavi S, Owora A, Sepehri S. (2017). Early-Life Antibiotic Exposure, Gut Microbiota Development, and Predisposition to Obesity. Nestle Nutr. Inst. Workshop Ser. 88: 67–79. doi: 10.1159/000455216.
31. Ballarin O. (1971). The scientific rationale for the use of acidified and fermented milk feeding infants and young children // FAO/WHO/UNICEF Protein Advisory Group. Doc. 1.14/19.
32. Bearfield C, Davenport ES, Sivapathasundaram V, Allaker RP. (2002). Possible association between amniotic fluid microorganism infection and microflora in the mouth. Br J Obstet Gynaecol. 109: 527–533.
33. Beausoleil M, Fortier N, Guenette S et al. (2007).Effect of a fermented milk combining Lactobacillus acidophilus C11285 and Lactobacillus casei in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can. J Gastroenterol. 21: 732–736.
34. Benjamin DK, Stoll BJ, Fanaroff AA, Mc Donald SA, Poole K, Laptook A. (2006). Neonatal Candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates and neurodevelopment outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics. 117: 84–92.
35. Benson AK. (2015). Host genetic architecture and the landscape of microbiome composition: humans weigh in. Genome Biol. 16: http://www.genomebiology.com/2015/16/1/191.
36. Bernaola Aponte G, Bada Mancilla CA, Carreazo NY, Rojas Galarza RA. (2013). Probiotics for treating persistent diarrhoea in children. Cochrane Database Syst Rev. 20 (8): CD007401.
37. Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M et al. (2005). Oral Probiotics Prevent Necrotizing Enterocolitis In Very Low Birth Weight Neonates. Pediatrics. 147: 192-196.
38. Bjorksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. (2001). Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J. Allergy Clin. Immunol. 108(4): 516–520.
39. Blaut M, Clavel T. (2007). Metabolic diversity of the intestinal microbiota: implications for health and disease. J. Nutr. 137: 751–755.
40. Blekhman R, Goodrich JK, Huang K, Sun Q, Bukowski R, Bell JT, Spector TD, Keinan A, Ley RE, Gevers D et al. (2015). Host genetic variation impacts microbiome composition across human body sites. Genome Biol. 16: 191.
41. Bode L. (2006). Recent advances on structure, metabolism, and function of human milk oligosaccharides. J Nutr. 136: 2127–2130.
42. Boehm G, Moro G. (2008). Structural and functional aspects of prebiotics used in infant nutrition. Journal of Nutrition. 138(9): 1818-1828.
43. Borchers AT, Selmi C, Meyers FJ, Keen CL, Gershwin ME. (2014). Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 44: 26–46.
44. Borre YE, O’Keeffe GW, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. (2014). Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends Mol. Med. 20(9): 509-518.
45. Cabrera-Rubio R, Collado MC, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E, Mira A. (2012). The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery. American Journal of Clinical Nutrition:
http://www.fecyt.es/fecyt/home.do.
46. Campeotto F, Suau A, Kapel N, Magne F, Viallon V et al. (2011). A fermented formula in preterm infants: clinical tolerance, gut microbiota, down-regulation of faecal calprotectin and up regulation of faecal secretory IgA. Br J Nutr. 105: 1843–1851.
47. Candela M, Perna F, Carnevali P, Vitali B, Ciati R, Gionchetti P, Rizzello F, Campieri M, Brigidi P. (2008). Interaction of probiotic Lactobacillus and Bifidobacterium strains with human intestinal epithelial cells: Adhesion properties, competition against enteropathogens and modulation of IL-8 production. Int J Food Microbiol. 125: 286–292.
48. Chang JY, Shin SM, Chun J, Lee J-H, Seo J-K. (2011). Pyrosequencing-based Molecular Monitoring of the Intestinal Bacterial Colonization in Preterm Infants. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 53(5): 512-519.
49. Chen CC, Kong MS, Lai MW, Chao HC et al. (2010). Probiotics have clinical, microbiologic, and immunologic efficacy in acute infectious diarrhea. Pediatr Infect Dis J. 29(2): 135–138.
50. Cheng J, Ringel-Kulka T, Heikamp-de Jong I. Ringel Y, Carroll I, de Vos WM et al. (2015). Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J. 10(4): 1002–1014.
51. Chernikova DA, Madan JC, Housman ML, Zain-Ul-Abideen M, Lundgren SN, Morrison HG, Sogin ML, Williams SM, Moore JH, Karagas MR, et al. (2018). The premature infant gut microbiome during the first 6 weeks of life differs based on gestational maturity at birth. Pediatr. Res. 84: 71–79. doi: 10.1038/s41390-018-0022-z.
52. Chichlowski M, De Lartigue G, German JB, Raybould HE, Mills DA. (2012). Bifidobacteria isolated from infants and cultured on human milk oligosaccharides affect intestinal epithelial function. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 55: 321-327.
53. Claud EC, Walker WA. (2001). Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J. 15: 1398–1403.
54. Collado MC, Rautava S, Aakko J, Isolauri E, Salminen S. (2016). Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci. Rep. 6: 23129. doi: 10.1038/srep23129.
55. Coppa GV, Bruni S, Morelli L, et al. (2004). The first prebiotics in humans: human milk oligosaccharides. J Clin Gastroenterol. 38: 80-83.
56. Coppa GV, Zampini L, Galeazzi T, Facinelli B, Ferrante L, Capretti R, Orazio G. (2006). Human milk oligosaccharides inhibit the adhesion to Caco-2 cells of diarrheal pathogens: Escherichia coli, Vibrio cholerae, and Salmonella fyris. Pediatr Res. 59: 377–382.
57. Cording J, Berg J, Kading N, Bellmann C, Tscheik C, Westphal JK, Milatz S, Gunzel D, Wolburg H, Piontek J, Huber O, Blasig IE. (2013). In tight junctions, claudins regulate the interactions between occludin, tricellulin and marvelD3, which, inversely, modulate claudin oligomerization. J. Cell. Sci. 126(2): 554-564.
58. Costello EK, Stagaman K, Dethlefsen L, Bohannan BJ, Relman DA. (2012). The application of ecological theory toward an understanding of the human microbiome. Science. 336: 1255–1262.
59. Davenport ER. (2016). Elucidating the role of the host genome in shaping microbiome composition. Gut Microb. 7: 178-184.
60. Deasy AM, Guccione E, Dale AP, Andrews N, Evans CM, Bennett JS, Bratcher HB, Maiden MC, Gorringe AR, Read RC. (2015). Nasal Inoculation of the Commensal Neisseria lactamica Inhibits Carriage of Neisseria meningitidis by Young Adults: A Controlled Human Infection Study. Clin Infect Dis. 60(10): 1512-1520.
61. Deshpande G, Rao S, Patole S. (2007). Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 369(9573): 1614-1620.
62. Deshpande G, Rao S, Kell A, Patole S. (2011). Evidence-based guidelines for use probiotics in preterm neonates. BMC Medicine. 9: 92-105.
63. Desselberger U. (2018). The mammalian intestinal microbiome: composition, interaction with the immune system, significance for vaccine efficacy, and potential for disease therapy. Pathogens. 7:E57. 10.3390/pathogens7030057.
64. De Wolfe TJ, Eggers S, Barker AK, Kates AE, Dill-McFarland KA, Suen G, et al. (2018). Oral probiotic combination of Lactobacillus and Bifidobacterium alters the gastrointestinal microbiota during antibiotic treatment for Clostridium difficile infection. PLoS One. 13:e0204253. 10.1371/journal.pone.0204253.
65. Doege K, Grajecki D, Zyriax BC, Detinkina E, Zu Eulenburg C, Buhling KJ. (2012). Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood – a meta-analysis. Br J Nutr. 107: 1–6.
66. Donnet-Hughes A, Perez PF, Doré J, Leclerc M, Levenez F, Benyacoub J, et al. (2010). Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neonatal immune education. Proc. Nutr. Soc. 69: 407–415.
67. Dotterud CK, Storro O, Johnsen R, Oien T. (2010). Probiotics in pregnant women to prevent allergic disease: a randomized, double-blind trial. Br J Dermatol. 163: 616–623.
68. Edwards CA, Parrett AM. (2002). Intestinal flora during the first months of life: new perspectives. British Journal of Nutrition. 88(1): 11–18.
69. El Aidy S, van Baarlen P, Derrien M, Lindenbergh-Kortleve DJ, Hooiveld G, Levenez F, Dore J, Dekker J, Samsom JN, Nieuwenhuis EE, Kleerebezem M. (2012). Temporal and spatial interplay of microbiota and intestinal mucosa drive establishment of immune homeostasis in conventionalized mice. Mucosal Immunol. 5(5): 567-579.
70. El Aidy S, Kleerebezem M. (2013). Molecular signatures for the dynamic process of establishing intestinal host-microbial homeostasis: potential for disease diagnostics? Curr Opin Gastroenterol. 29(6): 621-627.
71. El Aidy S, Merrifield CA, Derrien M, van Baarlen P, Hooiveld G, Levenez F, Dore J, Dekker J, Holmes E, Claus SP, Reijngoud DJ, Kleerebezem M. (2013). The gut microbiota elicits a profound metabolic reorientation in the mouse jejunal mucosa during conventionalization. Gut. 62(9): 1306-1314.
72. El Aidy S, Derrien M, Aardema R, Hooiveld G, Richards SE, Dane A, Dekker J, Vreeken R, Levenez F, Dore J, Zoetendal EG, van Baarlen P, Kleerebezem M. (2014). Transient inflammatory-like state and microbial dysbiosis are pivotal in establishment of mucosal homeostasis during colonisation of germ-free mice. Benef Microbes. 5(1): 67-77.
73. El Aidy S, Stilling R, Dinan TG, Cryan JF. (2016). Microbiome to Brain: Unravelling the Multidirectional Axes of Communication. Adv. Exp. Med. Biol. 874: 301-336.
74. Fallani M, Young D, Scott J, Norin E, Amarri S., Adam R, Aguilera M, Khanna S, Gil A, Edwards CA, Doré J. (2010). Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 51(1): 77-84.
75. Fanaro S, Boehm G, Garssen J, Knol J, Mosca F, Stahl B, Vigi V. (2005). Galactooligosaccharides and long-chain fructo-oligosaccharides as prebiotics in infant formulas: A review. Acta Paediatrica. 94: 22-26.
76. Favier CF, de Vos WM, Akkermans AD. (2005). Development of bacterial and bifidobacterial communities in feces of newborn babies. Anaerobe. 9: 219–229.
77. Feehley T, Plunkett CH, Bao R, Choi Hong SM, Culleen E, Belda-Ferre P, et al. (2019). Healthy infants harbor intestinal bacteria that protect against food allergy. Nat. Med. 10.1038/s41591-018-0324-z[Epub ahead of print].
78. Feng Y, Wang Y, Wang P, Huang Y, Wang F. (2018). Short-Chain Fatty Acids Manifest Stimulative and Protective Effects on Intestinal Barrier Function Through the Inhibition of NLRP3 Inflammasome and Autophagy. Cell Physiol Biochem. 49:190–205. doi: 10.1159/000492853.
79. Fernandez L, Langa S, Martin V, Maldonado A, Jimenez E, et al. (2013). The human milk microbiota: origin and potential roles in health and disease. Pharmacol Res. 69: 1–10.
80. Ferraris L, Butel MJ, Campeotto F, Vodovar M, Rozé JC. (2012). Clostridia in premature neonates’ gut: incidence, antibiotic susceptibility, and perinatal determinants influencing colonization. PLoS One. 7: e30594. doi: 10.1371/journal.pone.0030594.
81. Ferretti P, Pasolli E, Tett A, Asnicar F, Gorfer V, Fedi S, Armanini F, Truong DT, Manara S, Zolfo M, et al. (2018). Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome. Cell Host Microbe. 24. doi: 10.1016/j.chom.2018.06.005.
82. Fitzgibbons SC, Ching YM, Yu D, Carpenter J, Kenny M, Weldon C, Lillehei C, Valim C, Horbar JD, Jaksic T. (2009). Mortality of necrotizing enterocolitis expressed by birth weight categories. Journal of Pediatric Surgery. 44(6): 1072-1076.
83. Fukui H, Xu X, Miwa H. (2018). Role of gut microbiota-gut hormone axis in the pathophysiology of functional gastrointestinal disorders. J. Neurogastroenterol. Motil. 24: 367–386. 10.5056/jnm18071.
84. Fulde M, Sommer F, Chassaing B, van Vorst K, Dupont A, Hensel M, Basic M, Klopfleisch R, Rosenstiel P, Bleich A, et al. (2018). Neonatal selection by Toll-like receptor 5 influences long-term gut microbiota composition. Nature. doi: 10.1038/s41586-018-0395-5.
85. Funkhouser LJ, Bordenstein SR. (2013). Mom knows best: the universality of maternal microbial transmission. PLoS Biol. 11:e1001631 10.1371/journal.pbio.1001631.
86. Garrido D, Barile D, Mills DA. (2012). A molecular basis for bifidobacterial enrichment in the infant gastrointestinal tract. Adv Nutr. 3: 415–421.
87. Geva-Zatorsky N, Sefik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. (2017). Mining the human gut microbiota for immunomodulatory organisms. Cell. 168: 928–943. 10.1016/j.cell.2017.01.022.
88. Gilbert SF. (2014). A holobiont birth narrative: the epigenetic transmission of the human microbiome. Front Genet. 5: 282.
89. Girish D. (2007). Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 369: 1614-1620.
90. Gomez de Aguero M, Ganal-Vonarburg SC, Fuhrer T, Rupp S, Uchimura Y, Li H, Steinert A, Heikenwalder M, Hapfelmeier S, Sauer U, McCoy KD, Macpherson AJ. (2016). The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science. 351(6279): 1296-1302.
91. Goodrich JK, Davenport ER, Waters JL, Clark AG, Ley RE. (2016). Crossspecies comparisons of host genetic associations with the microbiome. Science. 352: 532-535.
92. Gosalbes MJ, Llop S, Vallès Y, Moya A, Ballester F. (2013). Meconium microbiota types dominated by lactic acid or enteric bacteria are differentially associated with maternal eczema and respiratory problems in infants. Clin Exp Allergy. 43(2): 198–211.
93. Gray JW. (2007). Surveillance of infection in neonatal intensive care units. Early Hum Develop. 83: 157–163.
94. Gronlund MM. (1999). Fecal microflora in healphy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after Cesarean delivery / M.M. Gronlund, O.P. Lehtonen,E.P. Erkk et al. JPGN. 98: 19-25.
95. Grunland M, Guimonde M, Laitinen K. (2007). Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease. Clin and Experimental Allergy. 111: 1-9.
96. Guarino A, Wudy A, Basile F, Ruberto E, Buccigrossi V. (2012). Composition and roles of intestinal microbiota in children. J Matern Fetal Neonatal. Med. 25(1): 63-66.
97. Haarman M, Knol J. (2005). Quantitative real-time PCR assays to identify and quantify fecal Bifidobacterium species in infants receiving a prebiotic infant formula. Applied and Environmental Microbiology. 71(5): 2318-2324.
98. Hall B, Chesters J, Robinson A. (2011). Infantile colic: A systematic review of medical and conventional therapies. J Paediatr Child Health. 10(11): 1440–1754.
99. Hällström M, Eerola E, Vuento R, Janas M, Tammela O. (2004). Effects of mode of delivery and necrotising enterocolitis on the intestinal microflora in preterm infants. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 23(6): 463-470.
100. Hamzelou J. (2012). Babies are born dirty, with a gutful of bacteria. New Scientist. 214: 2.
101. Hardy H, Harris J, Lyon E, Beal J, Foey AD. (2013). Probiotics, Prebiotics and Immunomodulation of Gut Mucosal Defences: Homeostasis and Immunopathology. Nutrients. 5: 1869-1912.
102. Harris VC, Armah G, Fuentes S, Korpela KE, Parashar U, Victor JC, Tate J, de Weerth C, Giaquinto C, Wiersinga WJ, et al. (2017). Significant Correlation Between the Infant Gut Microbiome and Rotavirus Vaccine Response in Rural Ghana. J Infect Dis. 215: 34–41. doi: 10.1093/infdis/jiw518.
103. Hickson M, D’Souza AL, Muthu N, et al. (2007). Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ. 335(7610). – doi: https://doi.org/10.1136/bmj.39231.599815.55.
104. Hojsak I, Abdović S, Szajewska H, Milosević M, Krznarić Z, Kolacek S. (2010). Lactobacillus GG in the prevention of nosocomial gastrointestinal and respiratory tract infections. Pediatrics. 125(5): 1171–1177.
105. Hong PY, Lee BW, Aw M, Shek LP, Yap GC, et al. (2010). Comparative analysis of fecal microbiota in infants with and without eczema. PLoS ONE. 5: e9964. doi: 10.1371/journal.pone.0009964.
106. Hong P, Ninonuevo MR, Lee B, Lebrilla C, Bode L. (2009). Human milk oligosaccharides reduce HIV-1-gp120 binding to dendritic cell-specific ICAM3-grabbing non-integrin (DC-SIGN). Br J Nutr. 101: 482–486.
107. Hong PY, Croix JA, Greenberg E, Gaskins HR, Mackie RI. (2011). Pyrosequencing-based analysis of the mucosal microbiota in healthy individuals reveals ubiquitous bacterial groups and micro-heterogeneity. PLoS One. 6(9):e25042. doi: 10.1371/journal.pone.0025042. Epub 2011 Sep 22.
108. Hooks KB, Konsman JP, O’Malley MA. (2018). Microbiota-gut-brain research: a critical analysis. Behav. Brain Sci. [Epub ahead of print].
109. Huda MN, Lewis Z, Kalanetra KM, Rashid M, Ahmad SM, Raqib R, Qadri F, Underwood MA, Mills DA, Stephensen CB. (2014). Stool Microbiota and Vaccine Responses of Infants. Pediatrics. 134(2). doi: 10.1542/peds.2013-3937.
110. Hunt KM, Foster JA, Forney LJ, Schutte UM, Beck DL, Abdo Z, Fox LK, Williams JE, McGuire MK, McGuire MA. (2011). Characterization of the diversity and temporal stability of bacterial communities in human milk. PLoS One. 6:e21313.
111. Huurre A, Laitinen K, Rautava S, Korkeamaki M, Isolauri E. (2008). Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy. 38: 1342–1348.
112. Hviid A, Svanstrom H, Frisch M. (2011). Antibiotic use and inflammatory bowel diseases in childhood. Gut. 60: 49–54.
113. Indrio F, Riezzo G, Raimondi F, Bisceglia M, Cavallo L, Francavilla R. (2008). The effects of probiotics on feeding tolerance, bowel habits, and gastrointestinal motility in preterm newborns. J Pediatr. 152(6): 801–806.
114. Isolauri E, Kalliomaki M, Laitinen K, Salminen S. (2008). Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des. 14: 1368–1375.
115. Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, Harris K, Quince C, Jernberg C, et al. (2014). Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut: 63: 559–566.
116. Jeurink PV, van Bergenhenegouwen J, Jimnez E, Knippels LMJ, Fernndez L, Garssen J, Knol J, Rodrguez JM, Martn R. (2013). Human milk: a source of more life than we imagine. Beneficial Microbes. 4(1): 17-30.
117. Jiang X, Huang P, Zhong W, Tan M, Farkas T, Morrow AL, Newburg DS, Ruiz-Palacios GM, Pickering LK. (2004). Human milk contains elements that block binding of noroviruses to human histo-blood group antigens in saliva. J Infect Dis. 190: 1850–1859.
118. Jiménez E, Fernández L, Marín ML, Martín R, Odriozola JM, et al. (2005). Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section. Current Microbiology: 51: 270–274.
119. Jiménez E, Delgado S, Maldonado A, et al. (2008). Staphylococcus epidermidis: A differential trait of the fecal microbiota of breast-fed infants. BMC Microbiology. 8(10): 143.
120. Johansson MA, SjogrenYM, Persson JO, Nilsson C, Sverremark-Ekstrom E. (2011). Early colonization with a group of Lactobacilli decreases the risk for allergy at five years of age despite allergic heredity. PLoS ONE. 6: e23031. doi: 10.1371.
121. Johansson ME, Larsson JM, Hansson GC. (2011). The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions. Proc Natl Acad Sci USA. 108(1): 4659-4665.
122. Johnson K. (2014). Probiotics in Pregnancy, Lactation Reduce Dermatitis. Medscape Medical News. http://www.medscape.com/viewarticle/835445.
123. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO. (2011). Probiotics for the preventions of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 9(11):CD004827.
124. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E. (2001). Probiotics in primary prevention of atopic disease: A randomised placebo-controlled trial. Lancet. 357: 1076–1079.
125. Kalliomaki M. (2003). Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 361 (9372): 1869–1871.
126. Kalliomaki M, Salminen S, Poussa T, Isolauri E. (2007). Probiotics during the first 7 years of life: a cumulative risk reduction of eczema in a randomized, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin Immunol. 119: 1019–1021.
127. Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. (2008). Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr. 87(3): 534-538.
128. Kang DW, Adams J, Coleman DM, Pollard EL, Maldonado J, McDonough-Means S, Krajmalnik-Brown R. (2019). Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Scientific reports. 9(1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-42183-0.
129. Keles S, Artac H, Kara R, Gokturk B, Ozen A, Reisli I. (2010). Transient hypogammaglobulinemia and unclassified hypogammaglobulinemia: ‘similarities and differences’. Pediatr Allergy Immunol. 21(5): 843-851.
130. Kelly D, Conway S, Aminov R. (2005). Commensal gut bacteria: mechanisms of immune modulation. Trends in Immunology. 26(6): 326–333.
131. Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. (2015). Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. – 2015. 9: 392.
132. Kim JY, Kwon JH, Ahn SH, Lee SI, Han YS, Choi YO, Lee SY, Ahn KM, Ji GE. (2010). Effect of probiotic mix (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus) in the primary prevention of eczema: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Allergy Immunol. 21(2 Pt 2): 386–393.
133. Kim YG, Sakamoto K, Seo SU, Pickard JM, Gillilland MG, Pudlo NA, et al. (2017). Neonatal acquisition of Clostridia species protects against colonization by bacterial pathogens. Science. 356: 315–319. 10.1126/science.aag2029.
134. Klaassens ES, de Vos WM, Vaughan EE. (2007). Metaproteomics approach to study the functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol. 73(4): 1388-1392.
135. Kleerebezem M, Binda S, Bron PA, Gross G, Hill C, van Hylckama Vlieg JE, et al. (2018). Understanding mode of action can drive the translational pipeline towards more reliable health benefits for probiotics. Curr Opin Biotechnol. 56: 55–60. 10.1016/j.copbio.2018.09.007.
136. Knights D, Silverberg MS, Weersma RK, Gevers D, Dijkstra G, Huang H, Tyler AD, van Sommeren S, Imhann F, Stempak JM, et al. (2014). Complex host genetics influence the microbiome in inflammatory bowel disease. Genome Med. 6: 107. doi: 10.1186/s13073-014-0107-1. eCollection 2014.
137. Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J. (2011). Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc Natl Acad Sci USA. 108: 14578–4585.
138. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L, Rombouts FM, et al. (2008). The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxicillin. American Journal of Gastroenterology. 103: 178–189.
139. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. (2008). Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics. 121: 850–856.
140. Korpela K, Salonen A, Vepsäläinen O, Suomalainen M, Kolmeder C, Varjosalo M, et al. (2018). Probiotic supplementation restores normal microbiota composition and function in antibiotic-treated and in caesarean-born infants. Microbiome. 6:182. 10.1186/s40168-018-0567-4.
141. Kotiranta-Ainamo A, Rautonen J, Rautonen N. (2004). Imbalanced cytokine secretion in newborns. Biol Neonate. 85(1): 55-60.
142. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T, Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T, Kuitunen M. (2007). Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 119: 192–198.
143. Kunz C, Rudloff S, Baier W, Klein N, Strobel S. (2000). Oligosaccharides in human milk: Structural, functional, and metabolic aspects. Annu Rev Nutr. 20: 699–722.
144. Kurmann JA, Rasic JL. (1988). Fermented milks. Scince and technology. Bulletin of the international dairy federation. 227: 237–260.
145. LaTuga MS, Ellis JC, Cotton CM, Goldberg RN, Wynn JL. (2011). Beyond bacteria: a study of the enteric microbial consortium in extremely low birth weight infants. PLoS One. 6(12): e27858.doi: 10.1371/journal.pone.0027858.
146. Law BJ, Urias BA, Lertzman J, Robson D, Romance L. (1989). Is Ingestion of Milk-Associated Bacteria by Premature Infants Fed Raw Human Milk Controlled by Routine Bacteriologic Screening? J Clin Microbiol. 27(7): 1560–1566.
147. Lawrence G, Tudehope D, Baumann K, et al. (2001). En¬teral human IgG for prevention of necrotising enterocolitis: a placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 357(9274): 2090-2094.
148. Lawrence RM, Pane CA. (2007). Human breast milk: current concepts of immunology and infectious diseases. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 37: 7–36.
149. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, et al. (2013). Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 500(7464): 541-546.
150. Lederberg J. (1998). Plasmid (1952-1997). Plasmid. 39: 1-9.
151. Lee JH, O’Sullivan DJ. (2010). Genomic Insights into Bifidobacteria. Microbiol Mol Biol Rev. 74(3): 378–416.
152. Léké A, Romond MB, Mullié C. (2007). Insights in the Human Bifidobacterial Flora Through Culture-Dependent and Independent Techniques. Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology. 2: 758-765.
153. Lesman-Movshovich E, Lerrer B, Gilboa-Garber N. (2003). Blocking of Pseudomonas aeruginosa lectins by human milk glycans. Can J Microbiol. 49: 230–235.
154. Lewis ZT, Totten SM, Smilowitz JT, Popovic M, Parker E, Lemay DG, Van Tassell ML, Miller MJ, Jin YS, German JB, et al. (2015). Maternal fucosyltransferase 2 status affects the gut bifidobacterial communities of breastfed infants. Microbiome. 3: 13. doi: 10.1186/s40168-015-0071-z. eCollection 2015.
155. Leyer GJ, Li S, Mubasher ME, Reifer C, Ouwehand AC. (2009). Probiotic effects on cold and influenza-like symptom incidence and duration in children. Pediatrics. 124(2): 172–179.
156. Li M, Wang M, Donovan SM. (2014). Early Development of the Gut Microbiome and Immune-Mediated Childhood Disorders. Semin Reprod Med. 32: 74–86.
157. Lin HC, Su BH, Chen AC. (2005). Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 115(1): 1-4.
158. Liu XL, Li ML, Ma WX, Xia SL, Xu BL. (2013). Clinical trial on the prevention of diarrhea by oral BIFICO for infants aged 1-6 years. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 27(4): 277–279.
159. Madan JC, Salari RC, Saxena D, Davidson L, O’Toole GA. (2012). Gut microbial colonisation in premature neonates predicts neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 97(6): 456–462.
160. Madianos PN, Bobetsis YA, Offenbacher S. (2013). Adverse pregnancy outcomes (APOs) and periodontal disease: pathogenic mechanisms. J Periodontol. 84: 170–180.
161. Magne F, Abély M, Boyer F, Morville P, Pochart P, et al. (2006). Low species diversity and high interindividual variability in faeces of preterm infants as revealed by sequences of 16S rRNA genes and PCR-temporal temperature gradient gel electrophoresis profiles. FEMS Microbiol Ecol. 57: 128-138.
162. Martin R, Heilig HG, Zoetendal EG, Jiménez E, Fernández L, Smidt H, Rodríguez JM. (2007). Cultivation-independent assessment of the bacterial diversity of breast milk among healthy women. Res Microbiol. 158: 31–37.
163. Makhoul IR, Bental Y, Weisbrod M, Sujov P, Lusky A, Reichman B. (2007). Candida versus bacterial late-onset sepsis in very low birth weight infants in Israel: a national survey. J Hosp Infect. 65: 237–243.
164. Makino H, Kushiro A, Ishikawa E, Kubota H, Gawad A, Sakai T, et al. (2013). Mother-to-infant transmission of intestinal bifidobacterial strains has an impact on the early development of vaginally delivered infant’s microbiota. PLoS ONE. 8:e78331 10.1371/journal.pone.0078331.
165. Manzoni P, Pedicino R, Stolfi I, Decembrino L, Castagnola E, Pugni L. (2004). The Neonatal Fungal Infections Task Force of the Italian Neonatology Society. Criteri per una corretta Diagnosi delle Infezioni Fungine Sistemiche Neonatali in TIN: i suggerimenti della Task Force per le Infezioni Fungine Neonatali del G.S.I.N. Pediatr Med Chir. 26(2): 89–95.
166. Marcobal A, Sonnenburg J. (2012). Human milk oligosaccharide consumption by intestinal microbiota. Clin Microbiol Infect. 18: 12–15.
167. Martin RI. (2003). Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut / R.I. Martin, S.H. Langa, C.F. Reviriego. J Pediatrics. 143, 6: 754-758.
168. Martin RI. (2005). Probiotic potential of 3 Lactobacilli strains isolated from breast milk / R.I. Martin,M.G. Olivares, M.R. Martin. J Hum Lact. 21, l: 351-365.
169. Matsuki S, Ozaki E, Shozu M, et al. (2005). Colonization by Clostridium difficile of neonates in a hospital, and infants and children in three day-care facilities of Kanazawa. Japan Int Microbiol. 8 (1): 43-48.
170. Matsumoto M, Ishige A, Yazawa Y, Kondo M, Muramatsu K, Watanabe K. (2012). Promotion of intestinal peristalsis by Bifidobacterium spp. Capable of hydrolysis sennosides in mice. PLoS One. 7: e31700.
171. Maurice CF, Haiser HJ, Turnbaugh PJ. (2013). Xenobiotics shape the physiology and gene expression of the active human gut microbiome. Cell. 152: 39-50.
172. Maynard CL, Elson CO, Hatton RD, Weaver CT. (2012). Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature. 489: 231–241.
173. Mazmanian SK, Lui C, Tzianaboz AO, Kasper DL. (2005). An immunomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell. 122: 107–118.
174. Mbakwa CA, Hermes GDA, Penders J, Savelkoul PHM, Thijs C, Dagnelie PC, Mommers M, Zoetendal EG, Smidt H, Arts ICW. (2018). Gut Microbiota and Body Weight in School-Aged Children: The KOALA Birth Cohort Study. Obesity (Silver Spring). doi: 10.1002/oby.22320.
175. Mercenier A, Pavan S, Pot B. (2003). Probiotics as biotherapeutic agents: present knowledge and future prospects. Curr Pharm Des. 9(2): 175-191.
176. Mikkelsen HB, Garbarsch C, Tranum-Jensen J, Thuneberg L. (2004). Macrophages in the small intestinal muscularis externa of embryos, newborn and adult germ-free mice. J Mol Histol. 35(4): 377-387.
177. Mohammadkhah AI, Eoin Simpson B, Patterson SG, Ferguson JF. (2018). Development of the Gut Microbiome in Children, and Lifetime Implications for Obesity and Cardiometabolic Disease Children (Basel). 5(12): 160. doi: 10.3390/children5120160.
178. Moles L, Gómez M, Heilig H, Bustos G, Fuentes S. (2013). Bacterial Diversity in Meconium of Preterm Neonates and Evolution of Their Fecal Microbiota during the First Month of Life. PLoS ONE. 8(6): 669-686.
179. Morrow AL. (2005). Human-milk glyeans that inhibit pathogenbinding protect breastfeeding infants against infectious diarrhea / AL Morrow, GM Ruiz-Palacios, XL Jiang, DS Newburg. J Nutr. 135: 1304-1307.
180. Mshvildadze M, Neu J, Shuster J, Theriaque D, Li N. (2010). Intestinal microbial ecology in premature infants assessed with non-culture-based techniques. J Pediatr. 156: 20–25.
181. Nelson DE, Dong Q, Van der PB, et al. (2012). Bacterial communities of the coronal sulcus and distal urethra of adolescent males. PLoS ONE. 7: e36298.
182. Neu J, Walker WA. (2011). Medical Progress: Necrotizing Enterocolitis. New England Journal of Medicine. 364(3): 255-264.
183. Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA. (2011). Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol Motil.: 23: 255–264.
184. Newburg DS., Walker WA. (2007). Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res. 61(1): 2-8.
185. Nicolini G, Sperotto F, Esposito S. (2014). Combating the rise of antibiotic resistance in children. Minerva Pediatr. 66: 31–39.
186. Niers L, Martin R, Rijkers G, Sengers F, Timmerman H, van Uden NN, Smidt H, Kimpen J, Hoekstra M. (2009). The effects of selected probiotic strains on the development of eczema (the PandA study). Allergy. 64: 1349–1358.
187. Oliveri S, Trovato L, Betta P, Romeo MG, Nicoletti G. (2008). Experience with the Platelia Candida ELISA for the diagnosis of invasive candidosis in neonatal patients. Clin Microbiol Infect. 14: 377–397.
188. O’Sullivan A, Farver M, Smilowitz JT. (2015). The Influence of Early Infant-Feeding Practices on the Intestinal Microbiome and Body Composition in Infants. Nutr Metab Insights. 8(1): 1–9.
189. Ouwehand A, Isolauri E, Salminen S. (2002). The role of intestinal microflora for development of the immune system in early childhood. Eur J Nutr. 41, l: 132-137.
190. Ouwehand AC, Isolauri E, He F, Hashimoto H, Benno Y, Salminen S. (2001). Differences in Bifidobacterium flora composition in allergic and healthy infants. J Allergy Clin Immunol. 108(1):144-145.
191. Palmer C, Bik EM., DiGiulio DB, Relman DA, Brown PO. (2007). Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 5: e177. doi: 10.1371/journal.pbio.0050177.
192. Pammi M, Cope J, Tarr PI, Warner BB, Morrow AL, Mai V, Gregory KE, Kroll JS, McMurtry V, Ferris M.J, et al. (2017). Intestinal dysbiosis in preterm infants preceding necrotizing enterocolitis: A systematic review and meta-analysis. Microbiome. 5:31. doi: 10.1186/s40168-017-0248-8.
193. Pannaraj PS. et al. (2017). Association between breast milk bacterial communities and establishment and development of the infant gut microbiome. JAMA Pediatr. 171: 647-654.
194. Patel RM, Underwood MA. (2018). Probiotics and necrotizing enterocolitis. Semin Pediatr Surg. 27: 39–46. 10.1053/j.sempedsurg.2017.11.008.
195. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, et al. (2000). Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Prac. 54(9): 568–571.
196. Penders J, Stobberingh EE, van den Brandt PA, Thijs C. (2007). The role of the intestinal microbiota in the development of atopic disorders. Allergy. 62(11): 1223–1236.
197. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, Adams H, van Ree R, Stobberingh EE. (2007). Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 56(5): 661-667.
198. Penders J, Thijs C, Vink C, Stelma FF, Snijders B, Kummeling I, van den Brandt PA, Stobberingh EE. (2006). Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics. 118(2) 511-521.
199. Perez PE. (2007). Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells? / PE Perez, JK Dore, MV Ledere, et al. Pediatrics. 6:724-732.
200. Perez-Muñoz ME, Arrieta MC, Ramer-Tait AE, Walter J. (2017). A critical assessment of the “sterile womb” and “in utero colonization” hypotheses: implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome. 5: 48. DOI: 10.1186/s40168-017-0268-4.
201. Pettoello MM, et al. (1989). Lactose malabsorption in children with symptomatic giardia Lambiainfection: feasibility of yoghurt supplementation. J Pediat Gastroentero. 9: 295–300.
202. Phavichitr N, Puwdee P, Tantibhaedhyangkul R. (2013). Cost-benefit analysis of the probiotic treatment of children hospitalized for acute diarrhea in Bangkok, Thailand. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 44(6): 1065–1071.
203. Phadke SM, Deslouches B, Hileman SE, Montelaro RC, Wiesenfeld HC, Mietzner TA. (2005). Antimicrobial peptides in mucosal secretions: the importance of local secretions in mitigating infection. J Nutr. 135: 1289–1293.
204. Plummer SF, Garaiova I, Sarvotham T, et al. (2005). Effect of probiotics on the composition of the intestinal microbiota following antibiotic therapy. Int J Antimicrob Agents. 26: 69–74.
205. Praveen P, Jordan F, Priami C, Morine MJ. (2015). The role of breast-feeding in infant immune system: a systems perspective on the intestinal microbiome. Microbiome. doi: 10.1186/s40168-015-0104-7.
206. Prince AL, Ma J, Kannan PS, Alvarez M, Gisslen T, Harris RA, Sweeney EL, Knox CL, Lambers DS, Jobe AH, et al. (2016). The placental membrane microbiome is altered among subjects with spontaneous preterm birth with and without chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol. 214: 627.e1–627.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.193.
207. Probiotic in children (2016) / Ed. M Manfredi and GL de’Angelis. – New York: Nova Science Publishers Inc: 352.
208. Quigley EMM, Pot B, Sanders ME. (2018). ‘Brain fogginess’ and D-lactic acidosis: probiotics are not the cause. Clin Transl Gastroenterol. 9:187. 10.1038/s41424-018-0057-9.
209. Rao SSC, Rehman A, Yu S, Andino NM. (2018). Brain fogginess, gas and bloating: a link between SIBO, probiotics and metabolic acidosis. Clin Transl. Gastroenterol. 9:162. 10.1038/s41424-018-0030-7.
210. Rather IA, Bajpai VK, Kumar S, Lim J, Paek WK, Park YH. (2016). Probiotics and Atopic Dermatitis: An Overview. Front Microbiol. 7: 507. doi: 10.3389/fmicb.2016.00507.
211. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E. (2002). Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol. 109(1): 119–121.
212. Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. (2006). Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatr Res. 60: 221–224.
213. Rautava S, Salminen S, Isolauri E. (2009). Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy – a randomized, double-blind, placebo-controlled studi. Br J Nutr. 101: 1722-1726.
214. Robertson RC, Manges AR, Finlay BB, Prendergast AJ. (2019). The Human Microbiome and Child Growth – First 1000 Days and Beyond. Trends Microbiol. 27(2): 131-147. doi: 10.1016/j.tim.2018.09.008.
215. Romeo MG, Romeo DM, Trovato L, Oliveri S, Palermo F, Cota F, Betta P. (2011). Role of probiotics in the prevention of the enteric colonization by Candida in preterm newborns: incidence of late-onset sepsis and neurological outcome. J Perinatol. 31(1): 63-69.
216. Rosberg-Cody E, Ross RP, Hussey S, Ryan CA, Murphy BP, Fitzgerald GF, Devery R, Stanton C. (2004). Mining the microbiota of the neonatal gastrointestinal tract for conjugated linoleic acid-producing bifidobacteria. Appl Environ Microbiol. 70(8): 4635-4641.
217. Rougé C, Piloquet H, Butel MJ, Berger B, Rochat F. (2009). Oral supplementation with probiotics in very-low-birth-weight preterm infants: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 89: 1828–1835.
218. Rougé C, Goldenberg O, Ferraris L, Berger B, Rochat F. (2010). Investigation of the intestinal microbiota in preterm infants using different methods. Anaerobe. 16: 362–370.
219. Sanctuary MR, Kain JN, Chen SY, Kalanetra K, Lemay DG, Rose DR, et al. (2019) Pilot study of probiotic/colostrum supplementation on gut function in children with autism and gastrointestinal symptoms. PLoS ONE. 14(1): e0210064. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210064
220. Satokari R, Gronroos T, Laitinen K, Salminen S, Isolauri E. (2009). Bifidobacterium and Lactobacillus DNA in the human placenta. Lett Appl Microbiol. 48: 8–12.
221. Saran S, Gopalan S, Krishna TP. (2002). Use of fermented foods to combat stunting and failure to thrive. Nutrition. 18: 393–396.
222. Saulnier DMA, Spinler JK, Gibson GR, Versalovic J. (2009). Mechanisms of probiosis and prebiosis: considerations for enhanced functional foods. Current Opinion in Biotechnology. 20(2): 135-141.
223. Savidge TC. (2016). Epigenetic regulation of enteric neurotransmission by gut bacteria. Front. Cell. Neurosci. 9:503. 10.3389/fncel.2015.00503.
224. Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R. (2007). Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. 119(1): 124–130.
225. Sazawal S, Dhingra U, Hiremath G, Sarkar A, Dhingra P, Dutta A, Verma P, Menon VP, Black RE. (2010). Prebiotic and probiotic fortified milk in prevention of morbidities among children: community-based, randomized, double-blind, controlled trial. PLoS One: 5(8): e12164.
226. Schirmer M, Franzosa EA, Lloyd-Price J, McIver LJ, Schwager R, Poon TW. (2018). Dynamics of metatranscription in the inflammatory bowel disease gut microbiome. Nat Microbiol. 3: 337–346. 10.1038/s41564-017-0089-z.
227. Schnorr SL, Sankaranarayanan K, Lewis CMJr, Warinner C. (2016). Insights into human evolution from ancient and contemporary microbiome studies. Curr Opin Genet Dev. 41: 14-26.
228. Schwiertz A, Gruhl B, Löbnitz M, Michel P, Radke M, Blaut M. (2003). Development of the intestinal bacterial composition in hospitalized preterm infants in comparison with breast-fed, full-term infants. Pediatr Res. 54(3): 393-399.
229. Sela DA, Mills DA. (2010). Nursing our microbiota: molecular linkages between bifidobacteria and milk oligosaccharides. Trends Microbiol. 18(7): 298–307.
230. Shaw S, Blanchard J, Bernstein C. (2010). Association between the use of antibiotics in the first year of life and pediatric inflammatory bowel disease Am J Gastroenterol. 105: 2687-2692.
231. Shornikova AV, Casas IA, Mykkanen N, Salo E, Vesikari T. (1997). Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J. 16: 1103 -1107.
232. Shreiner A, Huffnagle GB, Noverr MC. (2008). The Microflora Hypothesis of allergic disease. Adv Exp Med Biol. 635: 113–134.
233. Siggers RH, Siggers J, Thymann T, Boye M, Sangild PT. (2011). Nutritional modulation of the gut microbiota and immune system in preterm neonates. J Nutr Biochem. 22: 511–521.
234. Smilowitz JT, Lebrilla CB, Mills DA, German JB, Freeman SL. (2014). Breast milk oligosaccharides: structure-function relationships in the neonate. Annu Rev Nutr. 34: 143-169.
235. Sommer F, Bäckhed F. (2013). The gut microbiota – masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 11(4): 227-238.
236. Stinson LF, Boyce MC, Payne MS, Keelan JA. (2019). The Not-so-Sterile Womb: Evidence That the Human Fetus Is Exposed to Bacteria Prior to Birth. Front Microbiol. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01124.
237. Szajewska H, Mrukowicz JZ. (2005). Use of probiotics in children with acute diarrhea. Pediatr Drugs. 7(2): 111-122.
238. Szajewska H, Skórka A, Ruszczyński M, Gieruszczak-Białek D. (2013). Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children – updated analysis of randomised controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 38(5): 467–476.
239. Tazi–Makhasassi L. (1985). Apport d’une argile naturelle, la Smectite, un complement de la rehydratation orale dans le traitement de l’diarrhee aiguede l’enfant. 16 eme Congres de l’Union des Societes de Pediatrie du Moyen–Orient et de la mediterranee Marakech 21–23 nov. 1985.
240. Taylor AL. (2007). Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 119(1): 184–191.
241. Thormar H, Hilmarsson H. (2007). The role of microbicidal lipids in host defense against pathogens and their potential as therapeutic agents. Chem Phys Lipids. 150: 1–11.
242. Timmerman HM, Koning G, Mulder L, et al. (2004). Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol. 96 (3): 219–233.
243. Tong JL, Ran ZH, Shen J, et al. (2007). Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment Pharmacol Ther. 25: 155–168.
244. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser–Liggett CM, Knight R, Gordon JI. (2007). The human microbiome project. Nature. 449(7164): 804–810.
245. Valles-Colomer M, Falony G, Darzi Y, Tigchelaar EF, Wang J, Tito RY, et al. (2019). The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat Microbiol. 10.1038/s41564-018-0337-x.
246. Van Baarlen P, Troost FJ, van Hemert S, van der Meer C, de Vos WM, de Groot PJ, Hooiveld GJEJ, Brummer RM, Kleerebezem M. (2009). Differential NF-κB pathways induction by Lactobacillus plantarumin the duodenum of healthy humans correlating with immune tolerance. Proc Natl Acad Sci USA. 106: 2371–2376.
247. Velilla PA, Rugeles MT, Chougnet CA. (2006). Defective antigen-presenting cell function in human neonates. Clin Immunol. 121(3): 251-259.
248. Vendt N, Grunberg H, Tuure T, Malminiemi O, Wuolijoki E, Tillmann V, Sepp E, Korpela R. (2006). Growth during the first 6 months of life in infants using formula enriched with Lactobacillus rhamnosus GG: double-blind, randomized trial. J Hum Nutr Diet. 19: 51–58.
249. Verhasselt V. (2010). Oral tolerance in neonates: from basics to potential prevention of allergic disease. Mucosal Immunol. 3(4). 326-333.
250. Villena J, Salva S, Núñez M, Corzo J, Tolaba R, Faedda J, et al. (2012). Probiotics for everyone! The novel immunobiotic Lactobacillus rhamnosus CRL1505 and the beginning of Social Probiotic Programs in Argentina. Int J Biotechnol Wellness Ind. 1: 189–198.
251. Vitetta L, Briskey D, Alford H, Hall S, Coulson S. (2014). Probiotics, prebiotics and the gastrointestinal tract in health and disease. Inflammopharmacology. 22(3): 135-154.
252. Vitetta L, Coulson S, Thomsen M, Nguyen T, Hall S. (2017). Probiotics, D-Lactic acidosis, oxidative stress and strain specificity. Gut Microbes. 8: 311–322. 10.1080/19490976.2017.1279379.
253. Voreades N, Kozil A, Weir TL. (2014). Diet and the development of the human intestinal microbiome. Front Microbiol. 5: 494.
254. Wandro S, Osborne S, Enriquez C, Bixby C, Arrieta A, Whiteson K. (2018). The microbiome and metabolome of preterm infant stool are personalized and not driven by health outcomes, including necrotizing enterocolitis and late-onset sepsis. mSphere. 3: e104-18. 10.1128/mSphere.00104-18.
255. Wang Y, Hoenig JD, Malin KJ, Qamar S, Petrof EO. (2009). 16S rRNA gene-based analysis of fecal microbiota from preterm infants with and without necrotizing enterocolitis. ISME J. 3: 944–954.
256. Wang S, Harvey L, Martin R, et al. (2018). Targeting the gut microbiota to influence brain development and function in early life. Neurosci Biobehav Res. 95:191-201.
257. Wei B, Wingender G, Fujiwara D, Chen DY, McPherson M, Brewer S, Borneman J, Kronenberg M, Braun J. (2010). Commensal microbiota and CD8+ T cells shape the formation of invariant NKT cells. J Immunol. 184(3): 1218-1226.
258. Weiss GA, Hennet T. (2017). Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol Life Sci. 74: 2959–2977.
259. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. (2005). Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics.115(1): 5-9.
260. West CE, Hammarstrom ML, Hernell O. (2009). Probiotics during weaning reduce the incidence of eczema. Pediatr. Allergy Immunol.20(5): 430–437.
261. Westerbeek EAM, van den Berg A, Lafeber HN, Knol J, Fetter WPF, van Elburg RM. (2006). The intestinal bacterial colonisation in preterm infants: A review of the literature. Clinical Nutrition. 25(3): 361-368.
262. Whiteman H. (2014). Placenta ‘not a sterile environment’, study suggests. Medical News Today. // http://www.bodyecology.com/…/what-pregnant-women-ne.
263. Wickens KL, Crane J, Kemp TJ, Lewis SJ, D’Souza WJ, Sawyer GM, Stone ML, Tohill SJ, Kennedy JC, Slater TM, et al. (1999). Family size, infections, and asthma prevalence in New Zealand children. Epidemiology. 10: 699–705.
264. Wickens K, Ingham T, Epton M, Pattemore P, Town I, Fishwick D, Crane J. (2008). The association of early life exposure to antibiotics and the development of asthma, eczema and atopy in a birth cohort: Confounding or causality? Clin Exp Allergy. 38: 1318–1324.
265. Woo SI, Kim JY, Lee YJ, Kim NS, Hahn YS. (2010). Effect of Lactobacillus sakei supplementation in children with atopic eczema-dermatitis syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 104: 343–348.
266. Woodgate P, Cooke L, Webster H. (2005). Medical therapy for infantile colic. Cochrane Database Syst Rev. 4: 43-82.
267. Wu KG, Li TH, Peng HJ. (2012). Lactobacillus salivarius plus fructo-oligosaccharide is superior to fructo-oligosaccharide alone for treating children with moderate to severe atopic dermatitis: a double-blind, randomized, clinical trial of efficacy and safety. Br J Dermatol. 166: 129–136.
268. Yan J, Herzog JW, Tsang K, Brennan CA, Bower MA, Garrett WS. (2016). Gut microbiota induce IGF-1 and promote bone formation and growth. Proc Nat Acad. Sci USA. 113: E7554–E7563. 10.1073/pnas.1607235113.
269. Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L. (2015). Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 161: 264–276. 10.1016/j.cell.2015.02.047.
270. Yamamoto-Hanada K, Yang L, Narita M, Saito H, Ohya Y. (2017). Influence of antibiotic use in early childhood on asthma and allergic diseases at age 5. Ann Allergy Asthma Immunol.119: 54–58. doi: 10.1016/j.anai.2017.05.013.
271. Yamashiro Y, Nagata S. (2010). Beneficial microbes for premature infants, and children with malignancy undergoing chemotherapy. Benef. Microbes. 1(4): 357-365.
272. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature. 486: 222-227.
273. Yolken RH, Peterson JA, Vonderfecht SL, Fouts ET, Midthun K, Newburg DS. (1992). Human milk mucin inhibits rotavirus replication and prevents experimental gastroenteritis. J Clin Invest. 90: 1984–1991.
274. Zelaya H, Alvarez S, Kitazawa H, Villena J. (2016). Respiratory Antiviral Immunity and Immunobiotics: Beneficial Effects on Inflammation-Coagulation Interaction during Influenza Virus Infection. Front Immunol. 7: 633. doi: 10.3389/fimmu.2016.00633.
275. Zeng MY, Cisalpino D, Varadarajan S, Hellman J, Warren HS, Cascalho M. (2016). Gut microbiota-induced immunoglobulin G controls systemic infection by symbiotic bacteria and pathogens. Immunity. 44: 647–658. 10.1016/j.immuni.2016.02.006.
276. Zhang J, Ouyang H, Zhu HB, Zhu H, Lin X, Co E. (2006). Development of gastric slow waves and effects of feeding in pre-term and full-term infants. Neurogastroent Motil. 18: 284-291.
277. Zhang Y, Brady A, Jones C, Song Y, Darton TC, Jones C, et al. (2018). Compositional and functional differences in the human gut microbiome correlate with clinical outcome following infection with wild-type Salmonella enterica serovar Typhi. mBio. 9: e686-18. 10.1128/mBio.00686-18.
278. Zhu CS, Grandhi R, Patterson TT, Nicholson SE. (2018). A Review of Traumatic Brain Injury and the Gut Microbiome: Insights into Novel Mechanisms of Secondary Brain Injury and Promising Targets for Neuroprotection. Brain Sci. 8: 113. doi: 10.3390/brainsci8060113.
279. Zimmermann P, Curtis N. (2018). The influence of the intestinal microbiome on vaccine responses. Vaccine. 36: 4433–4439.
280. Zivkovic AM, German JB, Lebrilla CB, Mills DA. (2011). Human milk glycobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota. PNAS. 108(1): 4653-4658.
281. Zmora N, Zilberman-Schapira G, Suez J, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, et al. (2018). Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features. Cell. 174: 1388–1405.
282. Zoppi G, Cinquetti M, Benini A, Bonamini E, Minelli E. (2001). Modulation of the intestinal ecosystem by probiotics and lactulose in children during treatment with ceftriaxone. Curr. Therap. Res. 62: 418–435.