Микробиом, ожирение и метаболическое здоровье. Какая связь?

symbiter-forte-omega

Одной из наиболее важных проблем современного здравоохранения является ожирение, распространенность которого в мире сегодня настолько велика, что рассматривается учеными как пандемия неинфекционного характера. К сожалению, ее сочетание с пандемией COVID-19 за последний год унесла жизни более полутора миллиона человек.

По данным ВОЗ, ожирение более чем в семь раз увеличивает риск тяжелого течения инфекции, вызываемой коронавирусом SARS-CoV-2, и почти в девять раз – риск летального исхода. Инфекционисты подтверждают, что COVID-19, действительно, тяжелее протекает у пациентов с ожирением (в том числе молодых), что обусловлено нарушением обменных процессов и кровообращения, ухудшением функции диафрагмы и работы сердечно-сосудистой системы. Такие больные, как правило, нуждаются в интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких. По данным нового международного исследования, в странах с наиболее высоким уровнем ожирения смертность при COVID-19 превышает средние показатели в десять раз.

Однако лишний вес опасен не только предрасположенностью к тяжелому течению COVID-19 и других инфекционных заболеваний. Ожирение, а также развивающаяся на его фоне резистентность к инсулину вносят основной вклад в нарушение метаболического здоровья в целом, что является серьезным фактором риска других серьезных заболеваний, в том числе диабета 2-го типа, жировой болезни печени (гепатоза), гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистой недостаточности, онкологической и нейродегенеративной патологии. Так, по данным Всемирного фонда исследований рака (WCRF), ожирение может явиться причиной развития 12 типов рака: толстой кишки, желудка, молочной железы, ротовой полости, горла, пищевода, поджелудочной железы, желчного пузыря, почек, простаты, яичников, шейки матки.

В последние годы получены веские доказательства, что полезные симбиотические микробы, населяющие организм человека (микробиом), играют особую роль в регуляции метаболических процессов. Микробиом лиц с ожирением по составу, разнообразию и функциям заметно отличается от микробиома здоровых индивидуумов и тот факт, что состояние метаболического здоровья человека ассоциируется с микробным фактором, уже неоспорим. Интересно, что даже однояйцевые близнецы, различающиеся массой тела, имеют кардинально разный состав кишечной микрофлоры.

По данным исследователей, неблагоприятные изменения микробиома (дисбиоз) происходят задолго до появления первых симптомов метаболических болезней, а после их возникновения играют большую роль в поддержании и осложнении патологии. Несмотря на индивидуальные различия, результаты многих исследований четко характеризуют «тучный» микробиом, как дисбиоз с преобладанием условно-патогенных микробов, способных формировать и поддерживать хронические воспалительные процессы и иммунные нарушения.

Установленная в последние годы связь между микробиомом и повышением аппетита у тучных людей также объясняет некоторые механизмы развития метаболических расстройств, которые, как оказалось, регулируются через ось микробиом – кишечник – мозг. Это двунаправленный сигнальный путь, оказывающий влияние на регуляцию принятия пищи посредством гормонов и метаболитов, влияющих на функции мозга, ассоциированные с пищевым поведением.

Значительную роль в функционировании оси микробиом – кишечник – мозг играют продуцируемые симбиотическими микробами нервные факторы (нейротрансмиттеры), которые непосредственно воздействуют на мозг. Механизм действия нейротрансмиттеров может осуществляться через стимуляцию эпителиальных клеток, которые при этом выделяют молекулы, влияющие на нервную сигнализацию кишечной нервной системы («второй мозг»), или через непосредственную стимуляцию основных афферентных аксонов. Известно, что некоторые бактериальные виды могут продуцировать соединения, являющиеся предшественниками серотонина и дофамина, которые участвуют в путях регуляции аппетита. По мнению ученых, через периферическую регуляцию серотонина микробиом может воздействовать не только на аппетит, но и на углеводный обмен, сердечно-сосудистое состояние, липидный метаболизм, гомеостаз глюкозы и инсулина. Такие метаболиты благоприятных бактерий, как короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) также влияют на баланс гормонов, ответственных за аппетит. В частности, пропионат увеличивает синтез лептина (гормона насыщения) и за счет этого препятствует чрезмерному потреблению пищи; бутират восстанавливает чувствительность к инсулину и усиливает кишечный барьер, предупреждая активацию воспалительных процессов и гиперактивацию иммунного ответа; ацетат служит энергетическим субстратом для клеток различных органов, включая мозг.

Ассоциированные с ожирением изменения в составе и функциональной активности микробиома достаточны для нарушения физиологии мозга. В частности, наблюдаемое при дисбиозе снижение прочности кишечного барьера (феномен «протекающий кишечник») ассоциируется с хроническим воспалительным состоянием и иммунной дисфункцией, что может привести к серьезным последствиям, в том числе развитию сепсиса и инфекционно-токсического поражения внутренних органов, в том числе мозга. В проведенных исследованиях была установлена ассоциация между параметрами хронического воспаления и специфическими микробными метаболитами, такими как липополисахарид (LPS), являющийся компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, многие из которых обладают патогенными свойствами. Попадая в кровь в повышенных количествах, LPS приводит к хроническому системному воспалению (метаболической эндотоксемии). В то же время, компоненты клеточной стенки грамположительных бактерий (пептидогликан) к которым относится большинство благоприятных бактерий (бифидобактерии, лактобациллы, пропионовокислые бактерии и др.) снижают уровень воспаления, индуцируемого липополисахаридом. Это предполагает возможность терапевтического введения штаммов грамположительных бактерий для улучшения метаболического здоровья.

Повышенная кишечная проницаемость обеспечивает постоянную доступность тканей человека для избыточного количества различных микробных метаболитов. Это приводит к иммунным нарушениям, усилению воспалительных, окислительных, канцерогенных и других нежелательных процессов. При нарушенных защитных барьерах микробные метаболиты также достигают мозга, вызывая нарушения в центральной нервной системе. Развивающиеся при ожирении иммунные дефекты являются причиной ослабленных ответов организма человека на инфекции. Действительно, тучные индивидуумы больше склонны к инфекциям, например, к вирусу гриппа A (H1N1), коронавирусу SARS-CoV-2, а также нозокомиальным инфекциям после хирургических вмешательств. Все эти данные предполагают терапевтическую возможность улучшения метаболизма и иммунных функций через поддержание здорового микробиома.

В последние годы с появлением прогрессивных молекулярно-генетических технологий углубленного изучения человеческого микробиома и развитием подходов для улучшения его состава и функций, наметились новые терапевтические стратегии, с помощью которых можно улучшать метаболическое состояние пациентов, в том числе осуществлять регуляцию аппетита и улучшать чувствительность к инсулину.

В частности, некоторые пробиотики, содержащие метаболически благоприятные бактерии (специализированные штаммы бифидобактерий, лактобацилл, лактококков и пропионовокислых бактерий) могут влиять на секрецию кишечных гормонов, ответственных за регуляцию аппетита (GLP-1, PYY, лептин и грелин), и, посредством гипоталамических нейроэндокринных путей, воздействовать на ощущение насыщения. Некоторые виды молочнокислых бактерий (Lactococcus lactis, Lactobacillus plantarum, Streptococcus salivarius subsp. thermophilus), бифидобактерий (Bifidobacterium infantis) и пропионовокислых бактерий (Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii) могут синтезировать серотонин, активно участвующий в регуляции аппетита. Исследования показали, что по сравнению со стерильными мышами у животных, получавших на протяжении 14 дней бифидобактерии вида Bifidobacterium infantis, плазматические уровни серотонина почти в три раза выше, однако при обработке мышей антибиотиками периферические уровни этого биоактивного соединения значительно понижались. Это свидетельствует, что концентрация серотонина в крови в большой степени зависима от активности кишечной микробиоты.

Экспериментально было показано, что специфические штаммы бифидобактерий могут уменьшать ассоциированное с ожирением воспаление посредством восстановления баланса лимфоциты-макрофаги, улучшать структуру микробиома кишечника и иммунные функции. Кроме того, пробиотическая добавка приводила к понижению жировой дегенерации печени, гипертрофии адипоцитов, а также к уменьшению сывороточного холестерина, триглицеридов и глюкозы, восстановлению чувствительности к инсулину.

Способность влиять на метаболическую функцию микробиома выявлена у ряда других пробиотических штаммов и их комплексов. Так, исследования, в которых приняли участие больные с жировой болезнью печени, показали, что применение комплексного пробиотика из лактобацилл и бифидобактерий способствует заметному снижению внутрипеченочного содержания триглицеридов, понижению кислотной оксидации в ожиревшей печени и резистентности к инсулину. После 24-недельного курса пробиотического лечения женщин, страдающих ожирением, отмечалось снижение массы тела, нормализация концентрации циркулирующего лептина, а также увеличение в составе микробиома метаболически благоприятных бактерий.

Интересные результаты получены учеными Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, которые в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 48 взрослых пациентов, страдающих жировой болезнью печени, ожирением и диабетом 2 типа, показали позитивное воздействие мультипробиотика «Симбитер® форте омега», содержащего симбиоз пробиотических бактерий, смектитовый энтеросорбент и омега-3 жирные кислоты. После 8-недельного приема этого пробиотического комплекса наблюдалось снижение массы тела и окружности талии, значительное уменьшение маркеров хронического воспаления (ФНО-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IFNγ). По мнению исследователей, поддержание микробиома в здоровом состоянии может в ближайшем будущем привести к разработке потенциально нового метода регуляции аппетита и улучшения метаболического здоровья.

В общем, учитывая достигнутые в последние годы существенные успехи в понимании связи между сообществами микробных симбионтов человека и состоянием метаболического здоровья, ученые полагают, что микробиом может быть новым компонентом в лечении пациентов с ожирением и другими метаболическими болезнями, и это может оказать прогрессивное воздействие на медицинские стратегии уже в недалеком будущем.